Патогенез токсических гепатитов

Переезд склада в Европу.
Реализуем препараты от гепатита С в России по закупочной цене - ликвидация склада
Перейти на сайт

Гепатит хронический — полиэтиологический диффузный воспалительный процесс в печени без перестройки ее структуры, продолжающийся больше 6 мес и эволюционирующий или не эволюционирующий в цирроз печени.

Классификация хронического гепатита (А. С. Логинов, Ю. Е. Блок, 1987)

  • 1.Этиология:
  • 1.1. Вирусный (В, ни А ни В).
  • 1.2. Аутоиммунный.
  • 1.3. Алкогольный.
  • 1.4. Токсический.
  • 1.5. Холестатический (престадия первичного билиарного цирроза).
  • 1.6. Лекарственный.
  • 1.7. Гепатит при болезни Вильсона — Коновалова.
  • 1.8. Гепатит при недостаточности α1-антитрипсина.
  • 1.9. Реактивный.

2.Морфология:

  • 2.1. Активный (агрессивный): 2.1.1 С умеренной активностью. 2.1.2. С резко выраженной активностью 2.1.3. Некротизирующая форма. 2.1.4. С внутрипеченочным холестазом.
  • 2.2. Персистирующий.

3.Фазы:

  • 3.1. Обострение.
  • 3.2. Ремиссия.

Этиология хронического гепатита

1. Главный этиологический фактор — острый вирусный гепатит В. Согласно А. С. Логинову (1987), острый вирусный гепатит В переходит в хронический у 8—10 % больных. Признаки угрозы перехода острого гепатита В в хронический (С. Н. Соринсон, 1987):

  • а) наличие сопутствующей дельта-инфекции (дельта-вируса);
  • б) предшествующее алкогольное поражение печени, угнетение иммунного ответа при болезнях крови, ДБСТ, лечение глюкокортикоидами;
  • в) тяжелое течение острого гепатита В;
  • г) затяжное течение острого гепатита (более 3 мес);
  • д) рано появляющаяся и устойчивая гипергам-маглобулинемия;
  • е) сохранение в крови HBsAg больше 30 дней и HBeAg больше 2 мес, антител класса IgM анти-НВс больше 45 дней;
  • ж) содержание в крови ЦИК больше 10 ед;
  • з) устойчивое снижение количества Т-лимфоцитов в крови;
  • и) наличие антигенов системы гистосовместимости HLA — В,8, В35, B7 (предрасполагают к формированию хронического персисти-рующего гепатита) и В8 (способствует развитию хронического активного гепатита).

А. Ф. Блюгер, И. Н. Новицкий (1988) приводят следующие факторы, прогнозирующие переход в хронический вирусный гепатит:

  • а) высокий уровень АлАТ в крови (в 5—10 раз выше нормы) более 2 мес;
  • б) сохраняющаяся более 10—12 нед НВе-антигенемия;
  • в) наличие сенсибилизации Т-лимфоцитов к печеночному липопротеиду более 10—12 нед; г) выявление ступенчатых и (или) мостовидных некрозов паренхимы печени через 10—12 нед от начала заболевания.

Вирус гепатита В — сферическое образование диаметром 42—52 нм (частица Дейна). Вирусная частица имеет внешнюю оболочку и электронно-плотную сердцевину — нуклеокапсид. Внешняя оболочка имеет толщину 7—8 нм, представлена липидами и полипептидами и содержит также один из основных вирусных антигенов HBsAg (ранее назывался австралийским антигеном). В составе HBsAg в настоящее время обнаружены рецепторы полиальбумина — продукта деградации альбумина. Аналогичные рецепторы имеются и на мембранах гепатоцита, в связи с чем высказана гипотеза, связывающая гепатотроп-ность вируса гепатита В с промежуточным привлечением полиальбумина для фиксации возбудителя на мембране клетки. Таким образом, предполагается участие системы рецептор полиальбумина вируса — полиальбумин — рецептор полиальбумина гепатоцита в прикреплении вируса к мембране гепатоцита.

Нуклеокапсид имеет в диаметре 27 нм. Форма его гексагональная. Представлен несколькими протеинами с молекулярными массами 16000—20000. В состав нуклеокапсида входят антигены HBeAg, HBxAg, HBcAg, геном вируса (двухкольцевая ДНК с протяженным одноцепочечным участком), ферменты ДНК-зависимая ДНК-полимераза (достраивает короткую цепь ДНК до полной длины) и протеинкиназа.

Механизм репликации вируса изучен недостаточно. После проникновения вируса в гепатоцит его двухцепочечная ДНК попадает в ядро гепатоцита, и далее на ней, как на матрице, с помощью клеточной РНК-полимеразы, а затем — вирусной ДНК-полимеразы синтезируется нуклеокапсид (содержащий ДНК и HBcAg). Затем нуклеокапсид мигрирует из ядра через ядерные поры в цитоплазму гепатоцита, где путем включения HBsAg и липидсодержащих компонентов мембраны гепатоцита достраивается до полной вирусной частицы. С помощью иммуноэлектронной микроскопии HBcAg удается обнаружить не только в ядре, но и цитоплазме гепатоцита, HBsAg — в цитоплазме гепатоцита и, кроме того, как и HBeAg,— в сыворотке. В ответ на внедрение вируса гепатита В в организме образуются антитела: анти-HBs, анти-НВе, анти-НВс.

2. Дельта-инфекция вызывается Д-вирусом (дельта-агентом, дельта-вирусом). Д-вирус представляет собой частицу величиной 35—37 нм, состоящую из наружной оболочки, которая построена из HBs-антигена, и внутренней части, включающей в себя Д-антиген и геном вируса (односпиральная молекула РНК). Д-вирус не способен к самостоятельной репликации в организме хозяина. Синтез вирусных структур требует обязательного участия вируса-помощника, роль которого выполняет вирус гепатита В. Таким образом, поражение печени вирусом Д возможно только при одновременном инфицировании вирусом гепатита В и вирусом Д. Д-вирус является высокопатогенным гепатотропным агентом, и присоединение дельта-инфекции у больных острым вирусным гепатитом В способствует переходу острого гепатита в хронический.

3. Острый вирусный гепатит ни А ни В переходит в хронический у 40—60 % больных (А. С. Логинов, Ю. Е. Блок, 1987). В настоящее время вирус ни А ни В отождествляется с двумя вирусами: С и Е. Вирус С передается парентеральным путем и вызывает острый вирусный гепатит С, который переходит в хронический. Вирусный гепатит Е в хронический не переходит.

4. Острый вирусный гепатит А переходит в хронический в 1—2 % случаев (А. Ф. Блюгер, И. Н. Новицкий, 1988).

5. Злоупотребление алкоголем.

6. Длительный прием гепатотоксических лекарственных средств.

7. Дефицит α1-антитрипсина, генетически обусловленный.

8. Болезнь Коновалова — Вильсона (генетически обусловленное повышение всасывания меди в кишечнике и недостаточный уровень в сыворотке крови церуло-плазмина, благодаря чему происходит отложение меди в печени, головном мозге).

Патогенез хронического гепатита

Хронический вирусный гепатит В. Наиболее аргументированная теория патогенеза — вирусно-иммуногенетическая теория А. Ф. Блюгера. Развитие различных типов хронического гепатита определяется следующими обстоятельствами:

  • а) соотношением в составе вирусной частицы имму-ногенных (чужеродных для организма хозяина), вирусоспеци-фических веществ и собственных компонентов гепатоцита;
  • б) степенью сенсибилизации лимфоцитов к специфическому печеночному липопротеину;
  • в) силой иммунного ответа, генетически предопределенного 1г-генами, сцепленными с HLA-системой;
  • г) влиянием на силу иммунного ответа факторов внешней среды (медикаментов, интеркуррентных влияний);
  • д) изменениями в соотношении субпопуляции В-, Т-, К-лимфоцитов.

1. Патогенез хронического персистирующего гепатита (ХПГ) обусловлен недостаточной антигенной чужеродностью вируса гепатита В, слабым ответом иммуноцитов на HBsAg (генетически предопределенным или приобретенным), полноценностью систем контроля антигенного гомеостаза организма. При этом варианте хронического гепатита имеется некоторое снижение функции Т-хелперов, сохранность функции Т-супрессоров, низкая сенсибилизация иммуноцитов к антигенам вируса и печеночному липопротеиду, гипофункция Т-киллеров, нормальная функция К-киллеров. В этом случае создаются условия для персистирования вируса гепатита В (недостаточное образование специфических противовирусных антител), отсутствует возможность развития выраженных аутоиммунных изменений (низкая и преходящая сенсибилизация к печеночному специфическому липопро-теину, сохраненная функция Т-супрессоров), нет выраженного синдрома цитолиза (функция Т- и К-киллеров не повышена).

2. Патогенез хронического активного гепатита (ХАГ). При HBsAg-положительном ХАГ отмечается избирательное снижение функции Т-хелперов и В-лимфоцитов по отношению к вирусу гепатита В и слабое антителообразование к HBsAg. В то же время имеет место снижение функции Т-супрессоров, высокая сенсибилизация Т-лимфоцитов к HBsAg и печеночному специфическому липопротеину и усиленная продукция антител к нему, одновременно повышается функция Т- и К-киллеров. Эти обстоятельства создают возможности для развития активного иммуно-воспалительного процесса в печени, выраженного синдрома цитолиза при сохранении в крови HBsAg.

При HBsAg-отрицательном ХАГ, кроме вышеизложенных механизмов, отмечается повышенная активность Т-хелперов, а также повышенная функция В-лимфоцитов (в том числе и в плане продукции антител к HBsAg) и более высокая степень сенсибилизации Т-лимфоцитов к печеночному специфическому липопротеину.

Указанные обстоятельства приводят к выраженному цитолизу гепатоцитов, развитию аутоиммунных реакций и одновременно элиминации вируса гепатита В.

Хронический аутоиммунный гепатит не связан этиологически ни с вирусной инфекцией, ни с алкоголем. Предполагается, что генетически обусловленный дефект Т-супрессор-ной функции лимфоцитов, высокая активность Т- и К-киллеров ведут к резко выраженному аутоиммунному процессу, воспалению, синдрому цитолиза.

Хронический алкогольный гепатит. Имеют значение следующие патогенетические факторы:

  • а) непосредственное токсическое воздействие алкоголя и продукта его метаболизма ацетальдегида на печень;
  • б) активация перекисного окисления липидов и образование свободных радикалов, повреждающих гепатоциты и лизосомальные мембраны;
  • в) образование алкогольного гиалина и развитие в ответ на него аутоиммунных реакций.

Основные иммунные сдвиги при хроническом вирусном гепатите В (А. Ф. Блюгер, И. Н. Новицкий, 1988).

Для ХПГ характерно выявление маркеров вирусного гепатита В в сыворотке крови и ткани печени. Наиболее часто в сыворотке крови определяется HBsAg (в 80 % случаев) и в 20 % при отсутствии HBsAg — анти-НВс. В половине случаев перси-стирование HBsAg сочетается с наличием анти-НВе ив 10 % — с HBeAg

При ХПГ выявляется увеличение числа Т-супрессоров, сенсибилизация Т-лимфоцитов крови к маркерам вируса гепатита В и к печеночному специфическому липопротеину (40 %). Имеется нерезкое снижение содержания Т-лимфоцитов крови и повышение цитотоксической активности К-клеток до 35 % при норме 25 %, 2—3-кратное увеличение титра антител к печеночному специфическому липопротеину и незначительное повышение содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов А и М.

У больных ХАГ в сыворотке крови обнаруживается HBsAg в 80 % случаев, анти-НВс выявляется постоянно. В половине случаев ХАГ определяется HBeAg и только в 4 % — анти-НВе. Практически у всех больных отмечаются резкое и стойкое уменьшение числа Т-лимфоцитов, повышение содержания Т-хелперов и снижение — Т-супрессоров. Цитотоксическая активность К-клеток существенно повышена (до 45%). Сенсибилизация Т-лимфоцитов крови к печеночному специфическому липопро-теину стабильно высокая. Резко нарастает концентрация в сыворотке крови иммуноглобулина G, в меньшей степени — иммуноглобулинов М и А.

Аутоантитела к клеточным ядрам, гладким мышцам и митохондриям выявляются довольно часто, но в невысоких титрах (1:20, 1:40). Закономерно определяются высокие титры антител к печеночному специфическому липопротеину (1:11000 и выше).

ХРОНИЧЕСКИЙ ПЕРСИСТИРУЮЩИЙ ГЕПАТИТ (ХПГ). Клинические симптомы.

  • 1. Умеренно выраженные боли в правом подреберье с отдачей в правую подлопаточную область, тошнота, горечь и сухость во рту, отрыжка, нерезко выраженные астеновегетативные проявления.
  • 2. Общее состояние больных удовлетворительное, субиктеричность склер, печень увеличена на 2—3 см, умеренно болезненна, селезенка не прощупывается.

Лабораторные данные.

  • 1. OAK: умеренное увеличение СОЭ.
  • 2. БАК: повышение содержания билирубина до 34—40 ммоль/л, АлАТ и АсАТ — до 1,5 раза по сравнению с нормой, гипергам-маглобулинемия до 23 %, тимоловая проба 6—10 ед.

Инструментальные исследования. Пункционная биопсия печени: умеренная лимфогистиоцитарная инфильтрация расширенных портальных трактов, пролиферация купферовских клеток, дистрофические изменения гепатоцитов (зернистая, баллонная, жировая дистрофия). Лапароскопия: увеличение печени, цвет ее белесоватый, поверхность гладкая, край тупой. Ультразвуковое сканирование: увеличение печени, акустически ткань печени не изменена. Радиоизотопное сканирование печени: увеличение ее размеров, равномерное распределение изотопа.

ХРОНИЧЕСКИЙ АКТИВНЫЙ ГЕПАТИТ С УМЕРЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ. Клинические симптомы.

  • 1. Боли в области правого подреберья с иррадиацией в правую лопатку, чувство тяжести в области печени, тошнота, горечь, сухость во рту, снижение аппетита, астенический синдром (слабость, быстрая утомляемость, снижение работоспособности).
  • 2. Общее состояние удовлетворительное, субиктеричность склер, печень увеличена, уплотнена, иногда увеличена селезенка.

Лабораторные данные:

1. OAK: увеличение СОЭ. 2. БАК: повышение содержания билирубина до 34—40 ммоль/л, АлАТ, АсАТ— в 2—3 раза, глобулинов до 30 %, тимоловая проба — 11 — 19 ед.

Инструментальные исследования. Пункционная биопсия печени: лимфогистиоцитарная инфильтрация расширенных портальных трактов с проникновением инфильтратов в глубь печеночных долек через поврежденную терминальную пластинку, дистрофические изменения и некрозы гепатоцитов, коллаге-низация стромы. Лапароскопия: печень увеличена, имеет пестрый вид вследствие чередования участков белесоватого и красного цвета, поверхность зернистая, определяются расширенные кровеносные поверхностные сосуды, край острый. У л ьтразвуковое сканирование печени: увеличение размеров, акустическая неоднородность ткани печени диффузного характера. Радиоизотопное сканирование печени: увеличение печени и признаки диффузного ее поражения.

ХРОНИЧЕСКИЙ АКТИВНЫЙ ГЕПАТИТ С ВЫСОКОЙ АКТИВНОСТЬЮ. Клинические симптомы.

  • 1. Выраженные боли в области правого подреберья, чувство тяжести и распирания в животе, горечь, сухость во рту, тошнота, часто рвота, анорексия, боли в суставах, повышение температуры тела, плохой сон, выраженная слабость, снижение работоспособности.
  • 2. Желтуха, похудание, увеличение лимфатических узлов, геморрагии на коже и другие сыпи, «печеночные» ладони, значительное увеличение и болезненность печени, спленомегалия.

Лабораторные данные.

1. OAK: значительное увеличение СОЭ, признаки анемии.

2. БАК: повышение содержания билирубина до 50—80 и выше ммоль/л, у-глобулинов — 30—50%, АлАТ и АсАТ — в 5 и более раз, тимоловой пробы — до 20 ед и выше, снижение уровня альбуминов — до 35 % и ниже. Значительное повышение содержания в крови IgM и IgG.

Инструментальные исследования. Пункционная биопсия печени: резко выраженная лимфогистиоцитарная и плазмоклеточная инфильтрация расширенных портальных трактов, разрушение пограничной пластинки, проникновение воспалительных инфильтратов в глубь печеночных долек, появление ступенчатых, мостовидных, мультилобулярных некрозов, выраженные дистрофические изменения гепатоцитов. Лапароскопия: печень увеличена (большая пестрая печень), цвет ее интенсивно красный, поверхность мелкозернистая, капсула утолщена, отмечается резкое усиление рисунка поверхностных кровеносных сосудов, увеличение селезенки. Ультразвуковое сканирование: увеличение печени и селезенки, диффузные изменения по типу акустической неоднородности паренхимы печени. Радиоизотопное сканирование: увеличение печени, неравномерное распределение изотопа, диффузный характер поражения.

ХРОНИЧЕСКИЙ АКТИВНЫЙ АУТОИММУННЫЙ («ЛЮПОИДНЫЙ») ГЕПАТИТ. Клинические симптомы.

  • 1. Развивается чаще у молодых женщин, спонтанные ремиссии редкие, быстро прогрессирует в активный цирроз печени.
  • 2. Резко выраженная слабость, анорексия, боли в области печени, боли в суставах, желтуха, тошнота, рвота, иногда кровотечение различных локализаций.
  • 3. Желтуха, геморрагические сыпи, похудание, увеличение лимфатических узлов, «бабочка» на лице, «печеночные» ладони, гепатоспленомегалия, повышение температуры тела.
  • 4. Внепеченочные проявления: легочный васкулит, плеврит, язвенный колит, нефрит, тиреоидит, поражение миокарда.

Лабораторные данные.

  • 1. OAK: признаки анемии, стойкое увеличение СОЭ, тромбоцитопения.
  • 2. БАК: гиперпротеинемия (не менее 90—100 г/л), гипергаммаглобулинемия, гипоальбуминемия; повышение содержания АлАТ и АсАТ не менее чем в 5—10 раз по сравнению с нормой; высокие показатели тимоловой пробы; повышение уровня сиаловых кислот, фибрина, серомукоида; снижение содержания протромбина.
  • 3. Обнаружение в крови антител к гладкой мускулатуре, ядрам гистиоцитов, митохондриям.

Инструментальные исследования. Данные пункционной биопсии, лапароскопии, ультразвукового и радиоизотопного сканирования аналогичны таковым при ХАГ с высокой активностью.

ХРОНИЧЕСКИЙ АКТИВНЫЙ ГЕПАТИТ С ВНУТРИПЕЧЕНОЧНЫМ ХОЛЕСТАЗОМ. Клинические симптомы.

  • 1. Интенсивный кожный зуд, желтуха, общая слабость, боли в правом подреберье, отсутствие аппетита, геморрагический синдром, повышение температуры тела.
  • 2. Гепатомегалия, возможно увеличение селезенки, следы расчесов на теле, иногда геморрагическая сыпь на коже.

Лабораторные данные.

  • 1. OAK: увеличение СОЭ, признаки анемии.
  • 2. ОА мочи: билирубинурия. 3. БАК: повышение содержания у-глобулинов, АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы, 7-глютамилтранспептидазы, конъюгированной фракции билирубина, холестерина, р-липопротеидов, желчных кислот, снижение содержания протромбина.

Инструментальные исследования. Пункционная биопсия печени: картина, характерная для ХАГ с высокой активностью, кроме того, дегенеративные изменения междольковых желчных протоков, запустевание части из них и новообразование холангиол. Лапароскопия: желтоватое окрашивание печени, остальные данные те же, что при ХАГ с высокой активностью. Ультразвуковое и радиоизотопное исследование: данные такие же, как при ХАГ с высокой активностью.

ХРОНИЧЕСКИЙ ХОЛЕСТАТИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ (как престадия первичного билиарного цирроза печени) — см. Цирроз печени первичный билиарный. Припункционной биопсии печени в отличие от ХАГ с внутрипеченочным холестазом воспалительные инфильтраты локализуются преимущественно вокруг пораженных холангиол.

Программа обследования

  • 1. ОА крови, мочи, кала.
  • 2. Исследование мочи на билирубин, уробилин.
  • 3. БАК: общий белок и белковые фракции, трансаминазы, щелочная фосфатаза, γ-глютамилтранспептидаза, альдолаза, билирубин, β-липопротеины, холестерин, протромбин, мочевина, глюкоза, тимоловая проба.
  • 4. Исследование крови на HBsAg, HBeAg, антитела к HBsAg, HBeAg, HBcAg.
  • 5. ИИ крови: В-, Т-лимфоциты, Т-супрессоры, РБТЛ в присутствии специфического печеночного липопротеина, уровень иммуноглобулинов.
  • 6. Пункционная биопсия печени.
  • 7. Ультразвуковое сканирование печени.
  • 8. Радиоизотопное сканирование печени.
  • 9. Лапароскопия и прицельная биопсия печени (в диагностически неясных ситуациях).

Примеры формулировки диагноза

  • 1. Хронический активный гепатит с резко выраженной активностью, вирусной этиологии, в фазе обострения.
  • 2. Хронический персистирующий гепатит, алкогольный, в фазе ремиссии.

Диагностический справочник терапевта. Чиркин А. А., Окороков А.Н., 1991 г.



Источник: extremed.ru