Неалкогольная жировая болезнь печени клинические рекомендации


Транскрипт

1 EASL EASD EASO по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени* Европейская ассоциация по изучению болезней печени (European Association for the Study of the Liver; EASL)**, Европейская ассоциация по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes; EASD) и Европейская ассоциация по изучению ожирения (European Association for the Study of Obesity; EASO) Введение по диагностике, лечению и наблюдению пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) разработаны совместными усилиями Европейской ассоциации по изучению болезней печени (EASL), Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) и Европейской Получена 4 ноября 2015 г.; принята 4 ноября 2015 г. *Участники: координатор EASL: Giulio Marchesini; члены группы: Christopher P. Day, Jean-François Dufour, Ali Canbay, Valerio Nobili, Vlad Ratziu, Herbert Tilg; координатор EASD: Michael Roden; члены группы: Amalia Gastaldelli, Hannele Yki-Järvinen, Fritz Schick; координатор EASO: Roberto Vettor, члены группы: Gema Frühbeck, Lisbeth Mathus-Vliegen. **Адрес для корреспонденции: EASL Office, 7 Rue Daubin, CH 1203 Geneva, Switzerland. Тел.: ; факс: Эти были разработаны с участием EASL, EASD и EASO и одновременно опубликованы в изданиях Journal of Hepatology, Diabetologia и Obesity Facts. Аббревиатуры: CAP контролируемый параметр затухания; CCR хемокиновый рецептор; CK-18 фрагменты цитокератина-18; EASD (European Association for the Study of Diabetes) Европейская ассоциация по изучению диабета; EASL (European Association for the Study of the Liver) Европейская ассоциация по изучению печени; EASO (European Association for the Study of Obesity) Европейская ассоциация по изучению ожирения; ELF (enhanced liver fibrosis) расширенная шкала фиброза печени; F стадия фиброза; FIB-4 индекс фиброза-4; FLI (fatty liver index) индекс ожирения печени; HbA1c гликированный гемоглобин; HOMA-IR (homeostasis model assessment of insulinresistance) модель оценки гомеостаза для выявления инсулинорезистентности, индекс инсулинорезистентности; NFS (NAFLD fibrosis score) шкала фиброза при НАЖБП; NAS (NAFLD Activity Score) шкала активности НАЖБП; PNHS (paediatric NAFLD histological score) гистологическая шкала НАЖБП у детей; PNPLA3 белок-3, содержащий домен папатино-подобной фосфорилазы; PPAR рецепторы, активируемые пролифераторамипероксисом; SAF (steatosis, activity and fibrosis) шкала стеатоза, активности и фиброза; TM6SF2 трансмембранный 6-член над семейства 2; АЛТ аланинаминотрансфераза; ГЦК гепатоцеллюлярная карцинома; ИМТ индекс массы тела; ИР инсу — лино резистентность; КТ компьютерная томография; ЛПВП липопротеины высокой плотности; ЛПНП липопротеины низкой плотности; МС метаболический синдром; МРТ магнитно-резонансная томография; НАЖБП неалкогольная жи ровая болезнь печени; НАЖГ неалкогольный жировой гепатоз; НАСГ неалкогольный стеатогепатит; НГН нарушенная гликемия натощак; ПГТТ пероральный глюкозотолерантный тест; ПМРС протонная магнитно-резонансная спектроскопия; ПНЖК полиненасыщенные жирные кис лоты; РКИ рандомизированное конт ро лируемое исследование; СД2 сахарный диабет 2 типа; ССЗ сердечно-сосудистое заболевание; УДХК урсодезоксихолевая кислота; УЗИ ультразвуковое исследование; ХБП хроническая болезнь почек; ХС холестерин. ассоциации по изучению ожирения (EASO). Эти являются обновленной версией положений специальной конференции EASL 2009 г. [1]. Сведения, приведенные в данных клинических рекомендациях, отражают результаты поиска в базе данных PubMed на апрель 2015 г. Окончательные выводы, ранжированные по степени доказательности и силе рекомендаций, подлежат модификации с учетом требований местного законодательства и/ или возможностей специалистов конкретного лечебного учреждения (табл. 1) [2]. В частности, скрининг для выявления НАЖБП в группах риска следует проводить в соответствии с имеющимися ресурсами с учетом возможностей национальной системы здравоохранения и недостаточной эффективности существующих методов лечения. предназначены для практического использования и служат вектором для развития научных исследований с целью получения знаний о НАЖБП у взрослых; кроме того, здесь дополнительно обсуждается НАЖБП у детей. Конечная цель рекомендаций заключается в том, чтобы помочь осознать значимость НАЖБП, способствовать улучшению качества медицинской помощи и оптимизации процесса выбора метода лечения. Доказательные данные представлены с учетом экономической эффективности клинических подходов для системы здравоохранения. Определение НАЖБП характеризуется избыточным накоплением жира в печени, ассоциируется с инсулинорезистентностью (ИР) и определяется при наличии стеатоза в более чем 5 % гепатоцитов по результатам гистологического исследования или при протонной плотности жировой фракции >5,6 % по данным протонной магнитно-резонансной спектроскопии (ПМРС) или количественной оценки соотношения жира и воды МРТ (магнитно-резонансной томографии). Понятие НАЖБП включает две морфологические формы заболевания с различным прогнозом: неалкогольный жировой гепатоз (НАЖГ) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). Тяжесть заболевания при НАСГ весьма вариабельна, включая фиброз, цирроз и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) (табл. 2). Диагноз НАЖБП ставят при исключении вторичных причин и значительного употребления алкоголя (более 30 г в день Disclaimer: The Russian version of this guide is a translation of the original English version and is provided for information purposes only. In case of any discrepancy, the English original will prevail. EASL makes no warranty of any kind with respect to any translated guide.

2 Таблица 1. Система оценки качества доказательств, использованная в клинических рекомендациях EASL EASD EASO по НАЖБП (классификация GRADE представлена в адаптированном виде [8]) Качество доказательства Высокое Умеренное Низкое или очень низкое Сила рекомендаций Сильные Слабые Комментарий Дальнейшие исследования вряд ли изменят существующее мнение в отношении оценки эффекта Дальнейшие исследования могут значимо повлиять на существующее мнение в отношении оценки эффекта и даже изменить его Дальнейшие исследования скорее всего существенно повлияют на существующее мнение в отношениии оценки эффекта и, вероятно, смогут изменить его. Оценка эффекта недостоверна Комментарий Факторы, определяющие силу рекомендаций, включают качество доказательств, предполагаемые исходы, важные для пациента, и стоимость лечения Вариабельность предпочтений и значений или более выраженная неопределенность: слабая рекомендация наиболее вероятна Рекомендация дана с высокой степенью неопределенности; вероятны более высокая стоимость лечения и потребление излишних ресурсов Степень A B C Степень Таблица 2. Спектр НАЖБП и сопутствующие заболевания Заболевание Подклассы Наиболее распространенные сопутствующие заболевания НАЖБП* НАЖГ Стеатоз Стеатоз и незначительное лобулярное воспаление НАСГ Ранняя стадия НАСГ: фиброз отсутствует или незначительный (F0 F1) фиброз Фиброзная стадия НАСГ: значительный ( F2) или выраженный ( F3, мостовидный) фиброз Цирроз на фоне НАСГ (F4) Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)^ АБП алкогольная болезнь печени Лекарственная жировая болезнь печени Жировой гепатоз на фоне HCV-инфекции (генотип 3) Другие Гемохроматоз Аутоиммунный гепатит Целиакия Болезнь Вильсона Коновалова А-/гипобеталипопротеинемия, липоатрофия Гипопитуитаризм, гипотиреоз Голодание, парентеральное питание Врожденные нарушения метаболизма (болезнь Вольмана [дефицит лизосомной кислой липазы]) * Первичная НАЖБП, ассоциируется с метаболическими факторами риска/ компонентами метаболического синдрома: 1. Окружность талии 94/ 80 см у мужчин/женщин европеоидной расы. 2. Артериальное давление 130/85 мм рт.ст. или принимает гипотензивное лечение. 3. Уровень глюкозы натощак 100 мг/дл (5,6 ммоль/л) или принимает лечение по поводу СД2. 4. Уровень триацилглицерола в сыворотке >150 мг/дл (>1,7 ммоль/л). 5. Уровень ХС ЛПВП <40/50 мг/дл у мужчин/женщин (<1,0/1,3 ммоль/л). Вторичная НАЖБП. Следует отметить, что первичная и вторичная НАЖБП могут присутствовать у одного и того же пациента одновременно. Также НАЖБП и АБП могут одновременно присутсвовать у лиц с метаболическими факторами риска и избыточным употреблением алкоголя. ^ ГЦК может развиться в отсутствие цирроза и гистологических признаков НАСГ, но при наличии метаболических факторов риска, которые позволяют предположить НАСГ с регрессом активного воспаления («затухающий» НАСГ). 1 2 для мужчин и 20 г в день для женщин) [1]. Употребление алкоголя в дозах, превышающих отмеченные, указывает уже на алкогольную болезнь печени. Связь между алкоголем и поражением печени зависит от нескольких кофакторов (вид алкогольного напитка, тип потребления алкоголя и время его воздействия, индивидуальная и генетическая предрасположенность), что делает определение простого порогового значения частично произвольным. В частности, умеренное количество алкоголя может спровоцировать развитие НАЖБП у пациентов с метаболическими факторами риска. Следует отметить, что общее влияние метаболических факторов риска на развитие стеатоза превышает влияние алкоголя у этих больных [3]. Для установления окончательного диагноза НАСГ следует выполнить биопсию печени. Пациентов с ИР и/или метаболическими факторами риска (ожирение или метаболический синдром, МС) необходимо обследовать на НАЖБП, которую диагностируют на основе выявления избыточного жира в печени (A1) Пациентам со стеатозом необходим скрининг на предмет вторичных причин НАЖБП, в том числе тщательная оценка потребления алкоголя. Нужно всегда учитывать взаимодействие между умеренным потреблением алкоголя и метаболическими факторами в развитии болезни (A1) Рекомендуется идентифицировать другие хронические заболевания печени, сопутствующие НАЖБП, поскольку они создают основу для более серьезных повреждений печени (B1) Распространенность и заболеваемость НАЖБП наиболее распространенное заболевание печени в западных странах. В зависимости от метода диагностики, возраста, пола и этнической принадлежности [4] его частота среди взрослого населения составляет от 17 до 46 %. Это соответствует распространенности МС и его компонентов, которые также увеличивают риск развития тяжелой формы заболевания у взрослых и детей. НАЖБП встречается и у 7 % лиц с нормальной массой тела [5], в основном у женщин молодого возраста с нормальным уровнем печеночных ферментов, у которых тем не менее болезнь печени может прогрессировать [6]. Заболеваемость НАЖБП оценивали редко. Она составляет случаев на 1000 человеко-лет по уровню печеночных ферментов и/или данным ультразвукового исследования (УЗИ) и 34 на 1000 случаев в год по данным ПМРС [7]. Эффективность скрининга НАЖБП вопрос спорный, поскольку прямые и косвенные затраты на скрининг достаточно высоки, а прогностическая значимость неинвазивных методов диагностики низкая, кроме того, следует учитывать осложнения биопсии печени при отсутствии эффективного лечения [8]. Тем не менее необходимо обследовать пациентов высокого риска (возраст >50 лет, сахарный диабет 2 типа, СД2, или МС) для выявления прогрессирующей формы НАЖБП (то есть НАСГ), особенно в сочетании с выраженным фиброзом. Дальнейший анализ эффективности затрат необходим для оценки широкого внедрения скрининговых программ. При этом, несмотря на возможность отягощенного семейного анамнеза, семейный 2

3 JOURNAL OF HEPATOLOGY скрининг обычно не рекомендуется за исключением случаев на фоне наследственных заболеваний (например, дефицит лизосомной кислой липазы). Всех пациентов со стеатозом необходимо обследовать на наличие проявлений МС независимо от уровня ферментов печени. Больным с постоянным повышенным уровнем ферментов следует проводить скрининг для выявления НАЖБП, поскольку она является основной причиной неожиданного повышения уровня печеночных ферментов (A1) В стандартный план обследования пациентов с ожирением или МС необходимо включать анализ ферментов печени и/или УЗИ для выявления НАЖБП. У пациентов высокого риска (возраст >50 лет, СД2, МС) целесообразно интенсивное выявление тяжелой формы заболевания НАСГ, отягощенного фиброзом (A2) Патогенез: образ жизни и гены Высококалорийное питание, избыточное потребление (насыщенных) жиров, рафинированных углеводов, подслащенных сахаром напитков, высокое потребление фруктозы и западная диета [9] коррелируют с увеличением массы тела и ожирением, а в последнее время выявлена их связь с НАЖБП. Активное потребление фруктозы повышает риск развития НАСГ и выраженного фиброза, эта связь может быть не очевидной при избыточной калорийности пищи или при нездоровом и малоподвижном образе жизни [10], типичных для больных НАЖБП [11]. Нездоровый образ жизни главная причина развития и прогрессирования НАЖБП, поэтому оценка режима питания и физической активности является важной частью комплексного скрининга заболевания (A1) Удалось идентифицировать несколько генетических факторов развития и прогрессирования НАЖБП [12], но связь c заболеванием подтверждена только в меньшинстве случаев (дополнительная табл. 1). Наиболее характерная для НАЖБП ассоциация с геном PNPLA3 первоначально выявлена в ходе полногеномных анализов ассоциаций и подтверждена у разных когорт и этнических групп как модификатор тяжести заболевания по всему гистологическому спектру [13,14]. Недавно сообщалось, что ген TM6SF2 также является модификатором заболевания [15,16] и может найти клиническое применение в стратификации риска заболеваемости печени по сравнению с сердечно-сосудистой заболеваемостью. Аллель rs гена PNPLA3 связан с восприимчивостью к НАЖБП и влияет на гистологическую картину и развитие фиброза у детей и подростков с ожирением [17]. Шкала оценки риска НАСГ с учетом четырех полиморфизмов была валидирована для применения у детей с ожирением и повышенным уровнем печеночных ферментов [18]. Носители аллеля I148M гена PNPLA3 и аллеля E167K гена TM6SF2 имеют более высокое содержание жира в печени и повышенный риск развития НАСГ. Эти генетические аберрации при НАЖБП не всегда ассоциируется с ИР. У некоторых пациентов, а также в рамках клинических исследований, возможно проведение генотипирования, но его регулярное проведение не рекомендовано (B2) Биопсия печени Биопсия печени имеет решающее значение в диагностике НАСГ, это единственный надежный способ отличить НАЖГ от НАСГ, несмотря на ограничения, связанные с погрешностью забора материала [19]. НАЖГ включает: а) стеатоз печени, б) стеатоз с лобулярным или портальным воспалением без баллонной дистрофии, с) стеатоз с баллонной дистрофией, но без воспаления [20]. Для установления диагноза НАСГ необходимо наличие стеатоза, баллонной дистрофии и лобулярного воспаления одновременно [20 22]. Возможны и другие гистологические изменения, но они не считаются необходимыми для постановки диагноза: портальное воспаление, полиморфноядерные инфильтраты, тельца Мэллори Денка, апоптотические тельца, прозрачные вакуолизированные ядра, микровезикулярный стеатоз и мегамитохондрии. Перисинусоидальный фиброз также часто встречается, но не является частью диагностических критериев; что же касается термина «пограничный» НАСГ, то он не вполне ясен и его лучше не применять. Перспективный алгоритм FLIP улучшает согласованность наблюдений и четко определяет степень баллонной дистрофии [22]. Понятие «затухающий» (burned-out) НАСГ описывает регрессию тяжелой формы заболевания (стеатоз, воспаление или баллонная дистрофия) у пациентов с факторами риска МС. Шкалу активности НАЖБП (NAFLD Activity Score; NAS) следует применять не для диагностики НАСГ, а для оценки тяжести заболевания, после установления диагноза на основании общей патологической картины. NAS коррелирует с уровнем аминотрансферазы и оценкой инсулинорезистентности по малой модели гомеостаза (HOMA-IR) [23], однако эти показатели имеют низкую прогностическую значимость [24]. Альтернативой с хорошей воспроизводимостью результатов является шкала стеатоза, активности и фиброза (steatosis, activity and fibrosis; SAF) [22], обеспечивающая более точное и полное описание. Стадии фиброза ранжируют согласно классификации Клейнера [21] (используется в упрощенном виде в шкале активности НАЖБП) [22]. Течение НАСГ у детей во многом схоже с таковым у взрослых, хотя распределение поражений может различаться. Портальное воспаление встречается часто, но оно может присутствовать и у взрослых с более тяжелой формой заболевания [25]. Баллонная дистрофия гепатоцитов и тельца Мэллори Денка при НАСГ у детей встречаются спорадически, преобладает хроническое портальное воспаление [21]. На основании характерной гистологической картины была разработана специальная гистологическая шкала НАЖБП у детей Paediatric NAFLD Histological Score, PNHS для уточнения классификации детей с/без НАСГ [26]. 3

4 Неинвазивные исследования Неинвазивные маркеры способствуют тому, чтобы: 1) на уровне первичной медицинской помощи определить риск развития НАЖБП у лиц с высоким метаболическим риском; 2) на вторичном и третичном уровне медицинской помощи идентифицировать пациентов с более плохим прогнозом (например, тяжелый НАСГ); 3) оценить прогрессирование заболевания; 4) спрогнозировать ответ на терапевтические вмешательства. Достижение этих целей позволит снизить потребность в биопсии печени. Стеатоз Когда методы лучевой диагностики недоступны или неосуществимы (например, в крупных эпидемиологических исследованиях), сывороточные биомаркеры и шкалы считаются приемлемой альтернативой для диагностики стеатоза (B2) Количественную оценку содержания жира в печени возможно получить только с помощью ПМРС. Этот метод полезен в клинических и экспериментальных исследованиях, но поскольку он довольно дорог, то не рекомендован в клинической практике (A1) Обоснование. При подозрении на НАЖБП (в качестве первичного или сопутствующего заболевания) необходимо подтверждать наличие стеатоза. Он также влияет на риск развития сахарного диабета, сердечно-сосудистых событий и артериальной гипертензии. В клинической практике определение количества жира представляет интерес только как показатель эффективности лечения и поэтому обычно не рекомендуется. У конкретных пациентов, особенно в высокоспециализированных медицинских центрах, стеатоз должен быть идентифицирован с помощью лучевой диагностики, предпочтительно методом УЗИ, наиболее доступным и дешевым по сравнению с «золотым стандартом», МРТ (дополнительная табл. 2). Однако при стеатозе <20 % [27,28] или индексе массы тела (ИМТ) обследуемого >40 кг/м 2 [29] чувствительность УЗИ ограничена. Несмотря на то что многое зависит от опыта специалиста, УЗИ (или компьютерная томография [КТ], или МРТ) позволяет достоверно диагностировать стеатоз средней и тяжелой степени тяжести и предоставляет дополнительную информацию о гепатобилиарной системе и, следовательно, рекомендуется в качестве метода первой линии диагностики. Однако для крупномасштабного скрининга используют сывороточные биомаркеры, поскольку доступность и стоимость методов лучевой диагностики существенно влияют на целесообразность их применения (дополнительная табл. 3). Наиболее проверенными шкалами для оценки стеатоза являются индекс ожирения печени (fatty liver index; FLI), SteatoTest и шкала содержания жира при НАЖБП (NAFLD liver fat score). Их внешняя валидность подтверждена в общей популяции и у лиц с ожирением 3-й степени, они позволяют с различной степенью точности прогнозировать исходы и смертность, связанные с метаболическими, печеночными и сердечно-сосудистыми проявлениями. Эти показатели связаны с ИР и позволяют надежно прогнозировать наличие стеатоза, но не его тяжесть [30]. Другим методом лучевой диагностики стеатоза является контролируемый параметр затухания (controlled at tenuation parameter; CAP), однако он не позволяет четко определить гистологическую степень и его эффективность никогда не сравнивали с результатами ПМРС. Кроме того, результаты исследований этого метода в сравнении с УЗИ неоднозначны. Таким образом, для оценки эффективности этого метода необходимы дополнительные данные. УЗИ предпочтительный метод первой линии диагностики НАЖБП, поскольку оно обеспечивает дополнительную диагностическую информацию (A1) Стеатогепатит Обоснование. Выявление НАСГ обеспечивает достоверную прогностическую информацию, указывает на повышенный риск прогрессирования фиброза, цирроза и, возможно, сопутствующей патологии печени (ГЦК) и служит обоснованием для более частого наблюдения и, возможно, более интенсивного лечения., биохимические и лучевые методы диагностики не позволяют дифференцировать НАСГ и стеатоз [31,32]. Фрагменты цитокератина-18 (CK-18), которые выделяются при гибели клеток (фрагменты M65) или апоптозе (фрагменты М30), имеют небольшую диагностическую ценность при НАСГ (чувствительность 66 %, специфичность 82 %) [33,34]. Уровень этих фрагментов изменяется при улучшении гистологических показателей, но не позволяет оценить гистологический ответ лучше, чем аланинаминотрансфераза (АЛТ) [35]. В настоящее время неинвазивные методы не позволяют достоверно диагностировать НАСГ. Для установления диагноза НАСГ необходимо наличие стеатоза, баллонной дистрофии гепатоцитов и лобулярного воспаления в биоптате печени (A1) Фиброз печени Обоснование. Фиброз наиболее важный прогностический фактор при НАЖБП и коррелирует с исходами и смертностью, вызванными нарушениями функции печени [24]. Наличие выраженного фиброза означает, что пациенту необходимы тщательное обследование печени, включая биопсию, а также интенсивная терапия. Кроме того, необходимо регулярно контролировать прогрессирование фиброза. Многие сывороточные маркеры обеспечивают приемлемый уровень диагностической точности это подтверждается тем, что значение площади под ROC-кривой (area under the receiver operating characteristic curve; AUROC) составляет >0,8 (дополнительная табл. 3) [32]. Внешняя валидность шкалы фиброза при НАЖБП (NAFLD fibrosis score; NFS) и индекса фиброза-4 (fibrosis 4 calculator; FIB-4) достоверно подтверждена в различных этнических популяциях НАЖБП. NFS, FIB-4, расширенная шкала фиброза печени (Enhanced Liver Fibrosis; ELF) и FibroTest прогнозируют общую и сердечно-сосудистую смертность, а также смертность, вызванную заболеваниями печени. Шкала NFS позволяет прогнозировать развитие диабета и летальность. Эти тесты более точны при различении выраженного ( F3) 4

5 JOURNAL OF HEPATOLOGY vs. невыраженного фиброза, но не значительного ( F2) или любого ( F1) фиброза vs. его отсутствия [36]. Важно отметить, что отрицательные прогностические значения при исключении выраженного фиброза выше, чем соответствующие положительные прогностические значения [36,37], поэтому можно уверенно использовать неинвазивные тесты как методы первой линии стратификации риска для исключения тяжелой формы заболевания. Тем не менее прогностические значения зависят от показателей распространенности, большинство исследований проведено в специализированных учреждениях, где выявление выраженного фиброза до проведения специфических инструментальных тестов наиболее вероятно. Среди методов лучевой диагностики транзиторная эластография более достоверна при циррозе (F4), чем при выраженном фиброзе (F3). При эластографии частота ложноположительных результатов выше, чем ложноотрицательных, а отрицательное прогностическое значение превышает положительное прогностическое значение [38]. Следовательно, способность метода диагностировать мостовидный фиброз или цирроз недостаточна для клинического применения. Основной недостаток транзиторной эластографии ненадежные результаты при высоком ИМТ и/или значительной толщине грудной складки. В большой неотобранной европейской серии обследований недостоверные результаты получены в 20 % случаев [39], в основном у пациентов с НАЖБП в сочетании с ожирением [38]. У этих пациентов следует использовать зонд размера XL, чтобы уменьшить частоту недостоверных результатов, которая остается достаточно высокой (35 %) [40]. Не существует согласованного мнения экспертов относительно пороговых значений или клинических стратегий, которые позволяли бы избежать биопсии печени [32]. На основании некоторых данных можно предположить, что сочетание эластографии и сывороточных маркеров позволяет добиться лучших результатов, чем использование одного метода [41]. Важно отметить, что для оценки корреляции изменения гистологической тяжести болезни и результатов неинвазивных методов обследования необходимы лонгитюдные исследования. Биомаркеры и шкалы оценки фиброза, а также транзиторная эластография общепринятые неинвазивные методы выявления пациентов с низким риском развития выраженного фиброза/цирроза печени (A2). Сочетание биомаркеров/шкал и показателей транзиторной эластографии обеспечивает дополнительную диагностическую эффективность и позволяет в ряде случаев избежать биопсии печени (B2) Мониторинг прогрессирования фиброза в клинической практике можно проводить с помощью комбинации биомаркеров/шкал и транзиторной эластографии, однако эффективность этого подхода требует подтверждения (C2) При выраженном фиброзе или циррозе печени эффективность сывороточных биомаркеров/шкал и/ или эластографии недостаточна, диагноз необходимо подтверждать с помощью биопсии печени, учитывая клиническое состояние пациента (B2) У некоторых пациентов с высоким риском прогрессирования болезни мониторинг должен включать повторную биопсию печени через 5 лет периода наблюдения (C2) Неинвазивные методы диагностики НАЖБП у детей В рекомендациях Комитета по гепатологии Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и диетологов (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition; ESPGHAN) приведены критерии диагностики НАЖБП у детей [42]. Подозрение на это заболевание всегда должно возникать при наличии ожирения у детей; при повышенной активности аминотрансферазы и гиперэхогенности печени необходимо дальнейшее обследование и исключение других причин заболевания печени. Из-за низкой чувствительности этих тестов у детей с избыточной массой тела/ожирением неинвазивные маркеры и методы визуализации являются первой ступенью диагностики [43]. У детей инструменты оценки фиброза, в том числе эластометрия, визуализация с усиленным акустическим импульсом (acoustic radiation force impulse; ARFI) и сывороточные биомаркеры дают возможность уменьшить количество биопсий (B2) Распространенные метаболические нарушения, связанные с НАЖБП НАЖБП тесно связана с нарушением поглощения глюкозы не только тканями печени, но и мышечной и жировой [44] и МС. Последний определяется при наличии любых трех из следующих пяти проявлений, связанных с ИР: нарушенная гликемия натощак (НГН) или СД2, гипертриглицеридемия, низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), скорректированный по полу, увеличенная окружность талии, скорректированная по этнической принадлежности, и высокое артериальное давление [45]. Поскольку все компоненты МС коррелируют с содержанием жира в печени независимо от ИМТ, при наличии МС у любого пациента необходимо оценить риск развития НАЖБП и, наоборот, при НАЖБП следует оценить наличие компонентов МС. Накопление триацилглицеролов в печени сопровождается нарушением энергетического обмена [46] и способности инсулина подавлять продукцию глюкозы и липопротеинов очень низкой плотности в печени [47], что приводит к гипергликемии, гипертриглицеридемии и гиперинсулинемии. У лиц, не страдающих диабетом, индекс HOMA-IR (уровень глюкозы натощак (ммоль/л) инсулин (МЕ/мл) : 22,5) может служить в качестве суррогата ИР [48] и, следовательно, считается приемлемой альтернативой более дорогого и времязатратного динамического тестирования. Прогрессирование болезни печени коррелирует с продолжительностью или ухудшением метаболических нарушений, в том числе индекса HOMA-IR [49,50]. Однако достоверность индекса HOMA-IR зависит от способности секреции инсулина адаптироваться к ИР, что ставит под сомнение его эффективность при явном сахарном диабете. Кроме того, методы определения уровня инсулина существенно различаются и нет единого мнения относительно порогового значения, определяющего ИР по индексу HOMA-IR. 5

6 Сахарный диабет Индекс HOMA-IR обеспечивает суррогатную оценку ИР у лиц, не страдающих диабетом, его применение рекомендовано при условии определения соответствующих референтных значений (A1) HOMA-IR имеет ограниченное применение в диагностике НАЖБП у пациентов с метаболическими факторами риска. Он может подтвердить измененную чувствительность к инсулину, что способствует постановке диагноза НАЖБП на фоне ИР в сомнительных случаях (например, стеатоз, выявленный с помощью УЗИ при нормальной массе тела) (B2) В определенных случаях в период наблюдения HOMA-IR полезен для идентификации пациентов с риском развития НАСГ или прогрессирования фиброза. Улучшение показателя HOMA-IR при снижении массы тела свидетельствует об улучшении метаболических процессов, что может быть полезным при НАЖБП (C2) Ожирение ИМТ и окружность талии, которая служит показателем висцерального ожирения, свидетельствуют о наличии НАЖБП [51] и позволяют прогнозировать развитие тяжелой формы заболевания, особенно у пожилых [52]. У многих пациентов с криптогенным циррозом часто присутствуют метаболические факторы риска [53], что служит свидетельством того, что большинство случаев криптогенного цирроза это «затухающий» НАСГ. Сопутствующие патологии, связанные с ожирением, СД2, апноэ во сне [54], синдром поликистозных яичников и другие эндокринные нарушения (гипогонадизм) также повышают распространенность и усугубляют тяжесть НАЖБП. Важно отметить, что у пациентов с ИМТ <30 кг/м 2 (или даже <25 кг/м 2 ), но с накоплением висцерального жира или дисфункциональной жировой тканью наблюдается НАЖБП с/без нарушения активности печеночных ферментов [44,55]. Термин «метаболически здоровые лица с ожирением» следует использовать с осторожностью, учитывая, что у них экспрессия гена может соответствовать таковой у тучных пациентов с метаболическими нарушениями, и у некоторых отмечаются изменения печеночных проб и неблагоприятный исход при лонгитюдном исследовании [56,57]. При ожирении, которое считается основным фенотипом и фактором риска НАЖБП, обусловленным ИР, а также увеличивает риск развития тяжелой формы заболевания, показано наблюдение (A1) У большинства пациентов с НАЖБП при нормальной массе тела наблюдаются ИР и изменение распределения жира в организме, хотя в этих случаях метаболические нарушения менее выражены, чем при НАЖБП с ожирением. Тем не менее таким пациентам требуется наблюдение, поскольку заболевание может прогрессировать (B2) Пациенты с СД2 инсулинорезистентны, часто страдают ожирением, имеют дислипидемию и повышенную активность печеночных ферментов [58], для них характерна тенденция к накоплению жира в печени независимо от ИМТ [59,60]. Распространенность НАЖБП наиболее высока среди лиц с риском развития СД2, то есть при уровне гликированного гемоглобина [HbA1c] 5,7 6,4 % (38,8 46,4 ммоль/моль), НГН (уровень глюкозы натощак) мг/дл [5,55 6,94 ммоль/л] и/или нарушении толерантности к глюкозе (НТГ; глюкоза: мг/дл [7,77 11,04 ммоль/л] через 2 ч после перорального глюкозотолерантного теста [ПГТТ] с 75 г глюкозы). СД2 и риск диабета тесно связаны с тяжестью НАЖБП и способствуют развитию НАСГ, выраженного фиброза и ГЦК [4,61] независимо от уровня печеночных ферментов [6]. С другой стороны, НАЖБП, выявленная при УЗИ, ассоциируется с 2 5-кратным риском развития СД2 (с учетом образа жизни и метаболических факторов) [62]. Поэтому у лиц с повышенным риском развития диабета следует проводить ПГТТ с 75 г глюкозы [63,64]. Инсулинотерапия обуславливает накопление жира в организме, но не способствует развитию или усугублению НАЖБП при СД [65,66]. Хотя быстрая инфузия инсулина дозозависимо увеличивает содержание жира в печени при СД2 [67], длительная инсулинотерапия улучшает ИР жировой ткани и, следовательно, снижает уровень неэстерифицированных жирных кислот и содержание жира в печени. У лиц с НАЖБП необходимо проводить скрининг на СД по уровню глюкозы крови натощак или в случайной пробе или HbA1c и по возможности с помощью ПГТТ с 75 г глюкозы в группах высокого риска (B1) Пациентов с СД2 необходимо обследовать на наличие НАЖБП вне зависимости от уровня печеночных ферментов, поскольку у них высок риск прогрессирования заболевания (A2) Диагностический алгоритм и наблюдение У пациентов со случайно выявленным стеатозом необходимо подробно изучить семейный и личный анамнез патологии, связанной с НАЖБП, и исключить вторичные причины стеатоза. Анализ метаболических показателей должен включать тщательную оценку всех компонентов МС [63]. Также при ожирении/ СД2 или случайно выявленном повышении печеночных ферментов у пациентов с метаболическими факторами риска следует проводить неинвазивный скрининг для выявления стеатоза, НАСГ и фиброза (табл. 3). У каждого пациента с НАЖБП важно оценить суррогатные маркеры фиброза (NFS, FIB-4, ELF или FibroTest), чтобы исключить выраженный фиброз ( F2), и если такой возможности нет, следует направить пациента в специализированную клинику для выполнения транзиторной эластографии. Если выраженный фиброз выявлен, то окончательный диагноз устанавливают с помощью биопсии печени (рис. 1). Всех пациентов с СД или высоким его риском следует направить в центр по лечению диабета. Пациентов с повышенным риском СД необходимо включить в структурированную программу модификации образа жизни. Пациентов с ожирением рекомендовано включить 6

7 JOURNAL OF HEPATOLOGY Таблица 3. Протокол комплексной оценки пациентов с подозрением на НАЖБП Уровень Параметр Начальный 1. Употребление алкоголя: <20 г в сутки (женщины), <30 г в сутки (мужчины) 2. Личный и семейный анамнез СД, артериальной гипертензии и ССЗ 3. ИМТ, окружность талии, изменение массы тела 4. HBV/HCV-инфекция 5. Применение препаратов, связанных со стеатозом, в анамнезе 6. Печеночные ферменты (АСТ и АЛТ [гаммаглутамилтранспептидаза]) 7. Уровень гликемии натощак, HbA1c, ПГТТ, уровень инсулина натощак [HOMA-IR] 8. Общий анализ крови 9. Уровень общего холестерина, ЛПВП, триацилглицерола, мочевой кислоты в сыворотке 10. УЗИ (при повышенном уровне ферментов печени) Расширенный* 1. Ферритин и насыщение трансферрина 2. Обследование на целиакию, заболевания щитовидной железы, синдром поликистозных яичников 3. Обследование на редкие заболевания печени (болезнь Вильсона Коновалова, аутоиммунный гепатит, дефицит альфа-1-антитрипсина) в структурированную программу снижения массы тела и/или направить к специалисту соответствующего профиля. Наконец, всем пациентам необходимо проводить тщательное обследование сердечно-сосудистой системы. Оптимальный план ведения пациентов с НАЖБП пока не определен. Необходимо учитывать не только риск прогрессирования заболевания печени и сопутствующих метаболических нарушений, но и экономические аспекты. Мониторинг должен включать рутинный биохимический анализ, оценку сопутствующих патологий и неинвазивную оценку фиброза. У пациентов с НАЖГ без ухудшения метаболических факторов риска мониторинг рекомендуется проводить каждые 2 3 года. У пациентов с НАСГ и/или фиброзом ежегодно, а у больных с НАСГ/ циррозом каждые 6 мес. Биопсию печени можно повторить по показаниям через 5 лет. Естественное течение заболевания и осложнения Прогрессирование болезни В общем, НАЖБП медленно прогрессирует как у взрослых, так и у детей, но фиброз быстро прогрессирует в 20 % случаев [68]. Скорость его прогрессирования соответствует одной стадии каждые 14 лет при НАЖГ и каждые 7 лет при НАСГ и удваивается при артериальной гипертензии [68]. Стандартизованный показатель смертности у больных НАСГ превышает аналогичный показатель в общей популяции [69], и болезнь печени остается третьей из наиболее распространенных причин смерти после сердеч но-сосудистых заболеваний (ССЗ) и рака. НАЖБП, выявленная при УЗИ, не ассоциируется с повышенной смертностью [70], вероятно потому, что НАСГ и фиброз редко развиваются на фоне одного стеатоза [49,50]. Наличие метаболических факторов риска Наличие стеатоза Нормальный уровень печеночных ферментов УЗИ (биомаркеры стеатоза 1 )/ Печеночные ферменты 2 Пациентов с НАСГ и фиброзом, связанным с гипертонией, следует наблюдать более пристально в связи Отсутствие стеатоза с повышенным риском прогрессирования заболевания (B1) Изменения уровня печеночных ферментов 3 Нормальный уровень печеночных ферментов Cывороточные маркеры фиброза 4 Низкий риск 5 Наблюдение в течение 2 лет Печеночные ферменты, биомаркеры фиброза Средний/высокий риск 5 Направление к специалисту Выявление других хронических заболеваний печени Углубленная оценка тяжести заболевания Провести биопсию печени Начать мониторинг/терапию Наблюдение в течение 3 5 лет УЗИ/Печеночные ферменты Рисунок 1. Диагностическая блок-схема для оценки и мониторинга тяжести заболевания у пациентов с подозрением на НАЖБП и метаболическими факторами риска. 1 Биомаркеры стеатоза: индекс ожирения печени (FLI), SteatoTest, шкала содержания жира при НАЖБП (см. таблицы). 2 Печеночные пробы: АЛТ, АСТ, ГГТ (гамма-глутамилтрансфераза). 3 Любое повышение активности АЛТ, АСТ или ГГТ. 4 Cывороточные маркеры фиброза: шкала фиброза при НАЖБП (NFS), FIB-4, коммерческие тесты (FibroTest, FibroMeter, ELF). 5 Низкий риск: нет фиброза или фиброз легкой степени тяжести. Средний/высокий риск: значительный фиброз или цирроз (см. таблицы). НАЖБП у детей вызывает беспокойство из-за возможности развития тяжелых осложнений со стороны печени в более старшем возрасте [8]. Цирроз на фоне НАСГ был зарегистрирован у детей в возрасте 8 лет [71]. Сердечно-сосудистое заболевание Распространенность и заболеваемость ССЗ при НАЖБП более высокая, чем в группах контроля, что обусловлено связью между НАЖБП и компонентами МС [72,73] (дополнительная табл. 4). ССЗ является более распространенной причиной смерти, чем болезнь печени при НАЖБП [73]. В большинстве исследований показано, что биохимические маркеры атеросклероза (низкий уровень ЛПВП, высокий уровень триацилглицерола) или воспаления (уровень высокочувствительного С-реактивного белка, СРБ), а также повышенные уровни прокоагулянтных/ протромботических факторов встречаются чаще у пациентов с НАЖБП, чем у лиц без стеатоза [73]. Предатерогенные повреждения увеличение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, кальцификации коронарных артерий, брюшной аорты и аортального клапана, дисфункция эндотелия, а также 7

8 структурные и функциональные изменения артериальной стенки более распространены при НАЖБП и в некоторых исследованиях коррелируют с гистологической тяжестью. Были отмечены и другие нарушения: эхокардиографические изменения, изменения на ЭКГ и нарушение энергетического обмена в сердце [74]. Они в значительной степени не зависят от традиционных факторов риска, длительности СД, гликемического контроля, медикаментозного лечения и компонентов МС. В общей популяции стеатоз, выявленный при УЗИ, и его суррогатные маркеры (например, показатель FLI) ассоциируются с повышенным риском сердечно-сосудистой смертности в долгосрочной перспективе [75], и этот риск возрастает при НАСГ и выраженном фиброзе [73]. Считается, что выявление ССЗ при НАЖБП необходимо независимо от наличия традиционных факторов риска. С другой стороны, рекомендовано проводить скрининг НАЖБП у лиц с высоким риском ССЗ. Проспективно удалось установить связь между уровнем ГГТ в сыворотке крови и сердечно-сосудистой заболеваемостью, однако этого недостаточно для разработки протоколов наблюдения. Следует отметить, что ССЗ и метаболические факторы риска также были зарегистрированы у подростков и детей с НАЖБП [76]. Сердечно-сосудистые осложнения часто определяют исход НАЖБП, всем пациентам необходимо проводить скрининг сердечно-сосудистых патологий или по крайней мере подробную оценку факторов риска (A1) Гепатоцеллюлярная карцинома Крупномасштабные эпидемиологические исследования неоднократно показывали связь ожирения и СД2 с риском развития ГЦК, зарегистрированным в том числе при НАЖБП/криптогенном циррозе. Общая заболеваемость ГЦК, связанной с НАЖБП (>10 раз выше при СД2 и ожирении), варьирует в зависимости от исследуемой популяции (популяционные исследования естественного течения vs. когортных исследований на базе клиники у пациентов с/без фиброза или цирроза) от 7,6 % в течение 5 лет у лиц с выраженным фиброзом или циррозом до 0,25 % в большой популяции со сроком наблюдения 5,6 года [77]. На момент постановки диагноза возраст пациентов с ГЦК на фоне НАЖБП выше, чем у пациентов с ГЦК без НАЖБП, они имеют более высокую частоту внепеченочных патологий, но более низкую распространенность цирроза (только 2/3 случаев) (дополнительная табл. 5). Однако ГЦК на фоне НАЖБП диагностируют на более поздних стадиях из-за менее эффективного систематического наблюдения, и в этих случаях проводится менее интенсивное лечение. Данные о выживаемости противоречивы. В настоящее время НАЖБП является вторым ведущим показателем к трансплантации печени при ГЦК в США [78]. Систематическое наблюдение в основном неосуществимо из-за большого количества случаев НАЖБП с риском развития ГЦК. Полиморфизм C>G аллеля rs гена PNPLA3 связан с повышенным риском развития ГЦК и может обеспечить стратификацию риска для индивидуального наблюдения пациентов с ГЦК при НАЖБП, но это экономически не эффективно (дополнительная табл. 1). НАЖБП является фактором риска развития ГЦК, которую регистрируют и на предциррозной стадии, наличие полиморфизма PNPLA3 rs C>G создает дополнительный риск, однако в настоящее время невозможно дать по плану наблюдения и его экономической эффективности (B1) Сопутствующие заболевания других органов Хроническая болезнь почек (ХБП) встречается у % пациентов с НАЖБП, особенно при НАСГ, подтвержденном биопсией [79]. НАЖБП, выявленная при УЗИ, несет 1,5 2-кратный скорректированный риск развития ХБП при СД 1 типа [80]. Установлена связь НАЖБП с колоректальным раком [81], метаболическими заболеваниями костей (дефицит витамина D, остеопороз) [62,82] и редкими метаболическими заболеваниями (липодистрофии, болезни накопления гликогена). Лечение Обоснование. Успешное лечение НАСГ должно улучшить клинический исход, то есть снизить смертность, связанную с НАЖБП, и развитие цирроза или ГЦК. Гистологическое улучшение при НАСГ принято в качестве суррогатной конечной точки, особенно в клинических исследованиях. Доступно всего лишь несколько рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) надлежащего дизайна, где основным исходом было улучшение/регресс некровоспалительного процесса и/или фиброза печени [83 105] (табл. 4). Изменение питания и образа жизни Обоснование. Эпидемиологические данные свидетельствуют о тесной взаимосвязи между нездоровым образом жизни и НАЖБП [106], поэтому коррекция образа жизни необходима всем пациентам (табл. 5). Следует отметить, что ежедневного употребления до 30 г (мужчины) или 20 г (женщины) алкоголя недостаточно, чтобы вызвать алкогольный стеатоз, в таких дозах алкоголь даже обладает протективным воздействием в отношении фиброза в сравнении с полным отказом от него. Относительно небольшое снижение массы тела способствует снижению содержания жира в печени и помогает преодолеть ИР [119]. В ходе одного экспериментального РКИ по применению когнитивно-поведенческой терапии (КПТ) установлено более выраженное снижение массы тела и снижение оценки по шкале NAS (p = 0,05), а также более частый регресс НАСГ вследствие изменения образа жизни [93]. В апостериорном анализе снижение массы тела на 7 % ассоциировано с гистологическим улучшением. По данным неконтролируемого 12-месячного исследования с 261 парной биопсией, умеренное снижение массы тела на фоне изменения образа жизни коррелирует с уменьшением выраженности НАСГ (25 % общего числа случаев) без прогрессирования фиброза [120]. Необходимо применять индивидуальный подход, сочетаю щий диету и постепенное увеличение аэробной/силовой нагрузки [121]. Данные о долгосрочном влиянии этого подхода на естественное течение НАЖБП отсутст вуют. 8

9 Таблица 4. Рандомизированные контролируемые исследования с гистологическими результатами при НАЖБП Автор, год [ссылка] Лечение Длительность Значимые результаты Комментарий JOURNAL OF HEPATOLOGY Lindor, 2004 [83] УДХК мг/кг, 70; плацебо, 74 2 года Изменения стеатоза, воспаления и фиброза не отличаются между группами Bugianesi, 2005 [84] MET 2 г, 55; вит. Е, 28; диета, месяцев В ходе наблюдения зарегистрировано снижение содержания жира, фиброза и некровоспалительного процесса в группе MET Belfort, 2006 [85] PIO 45 мг, 29; консультирование, 25 Zelber-Sagi, 2006 [86] ORL 120 мг x 3, 21; плацебо, 23 (биопсия, 40) Dufour, 2006 [87] УДХК мг + вит. E 400 МЕ, 15; УДХК + плацебо, 18; плацебо + плацебо, 15 Ratziu, 2008 [88] исследование FLIRT 6 месяцев Улучшение биохимических и гистологических показателей (включая фиброз) 6 месяцев Более выраженные снижение веса и регресс стеатоза в группе ORL. Воздействие на фиброз отсутствует 2 года Улучшение композитного гистологического индекса при комбинированной терапии. Воздействие на фиброз отсутствует RSG 8 мг, 32; плацебо, месяцев Улучшение стеатоза, различия по фиброзу и некровоспалению отсутствуют Aithal, 2008 [89] PIO 30 мг, 37; плацебо, месяцев Улучшение гистологических показателей (поражение печени и фиброз) Haukeland, 2009 [90] Harrison, 2009 [91] Shields, 2009 [92] Promrat, 2010 [93] Ratziu, 2010 [94] исследование FLIRT 2 Sanyal, 2010 [95] исследование PIVENS Leuschner, 2010 [96] MET 2,5 3 г, 24; контроль, 24 6 месяцев Не отмечалось различий по стеатозу, выявленному при КТ, биохимическим и гистологическим показателям Вит. E 800 МЕ + ORL 120 мг x 3, 25; вит. E, 25 MET 0,5 1 г, 9; консультирование, недель Аналогичное улучшение стеатоза, воспаления и оценки по шкалам активности 12 месяцев Не отмечалось различий по биохимическим и гистологическим показателям КПТ, 21; контроль, недель Снижение содержания жира и показателя шкалы NAS RSG, 53 (RSG RSG, 25; плацебо RSG, 28) НАСГ (нет СД2). PIO 30 мг, 87; вит. E, 84; плацебо, месяца Улучшение гистологических показателей после 1 года не зафиксировано 96 недель Вит. E лучше, чем плацебо, но не лучше, чем PIO. Оба препарата лучше, чем плацебо, при стеатозе и лобулярном воспалении, но не при фиброзе УДХК мг/кг, 95; плацебо, месяцев УДХК лучше, чем плацебо, только при лобулярном воспалении Zein, 2011 [97] PTX 400 мг x 3, 26; плацебо, месяцев PTX эффективнее плацебо в отношении показателя NAS. Уменьшение выраженности фиброза (незначительное) в группе PTX Lavine, 2011 [98] исследование TONIC Neuschwander- Tetri, 2015 [99] исследование FLINT Valenti, 2014 [100] Takeshita, 2014 [101] Sanyal, 2014 [102] Loomba, 2015 [103] исследование MOZART Исследование у детей, вит. E 800 МЕ, 57; MET 1 г, 57; плацебо, 58 ОК 25 мг, 141; плацебо, 142 Исследование прекращено в связи с преимуществом препарата: ОК, 102; PL, 98 НАСГ с высоким уровнем ферритина или железа. Флеботомия + изменение образа жизни, 21; изменение образа жизни, недель Улучшение показателя шкалы NAS во всех группах. В сравнении с плацебо уровень аминотрансфераз не улучшался на фоне вит. Е или MET 72 недель Прекращено досрочно в связи с высокой эффективностью: улучшение гистологических показателей (стеатоз, лобулярное воспаление, баллонная дистрофия, фиброз) у 45% ОК vs. 21% плацебо 2 года Значительное улучшение показателя шкалы NAS (первичный исход). В качестве вторичного исхода оценивали гистологические показатели EZE 10 мг/сут, 17; плацебо, 15 6 месяцев Прекращено досрочно в связи с нежелательными явлениями на фоне EZE (повышение HbA1c). Незначительное улучшение стадии НАЖБП и баллонной дистрофии EPA E 1,8 г, 82; EPA E 2,7 г, 86; плацебо, месяцев В 3 группах 40%, 37% и 35,9% пациентов достигли основной конечной точки ( 3 балла по шкале NAS, без ухудшения фиброза) EZE 10 мг, 25; плацебо, недели EZE не продемонстрировал лучшей эффективности в сравнении с плацебо в отношении жира в печени Argo, 2015 [104] n-3 PUFA 3 г, 17; плацебо, 17 1 год ПНЖК оказались не эффективнее плацебо в отношении снижения показателя NAS на 2 балла без прогрессирования фиброза Armstrong, 2015 [105] программа LEAN LIRA 1,8 мг, 26; плацебо, недель (с продлением до 72) LIRA привел к значительному улучшению показателей НАСГ (39% vs. 9% в группе плацебо) Биопсии за период наблюдения: УДХК, 50; плацебо, 57. Межгрупповых отличий в отношении нежелательных явлений не отмечено Контрольную группу составили пациенты, получавшие вит. Е и находившиеся на диете. Биопсия проведена только при неэффективности метформина 4 пациента в группе PIO и 3 в группе консультирования потеряны для наблюдения Только у 11 пациентов в каждой группе проведена биопсия за период наблюдения 32 пациентам в конце лечения потребовалась биопсия 10 пациентов потеряны для наблюдения (RSG, 7; плацебо, 3); увеличение массы тела в качестве побочного эффекта лечения 13 пациентов преждевременно завершили исследование; различия увеличения массы тела, 3 кг при PIO Анализ в популяции пациентов без нарушений протокола; 4 пациента в группе МЕТ выбыли из исследования Только 41 пациенту в период наблюдения потребовалась биопсия. Снижение массы тела на 9% связано с улучшением гистологических показателей независимо от лечения Анализ в популяции пациентов без нарушений протокола, 3 пациента в группе консультирования выбыли из исследования КПТ применяли с целью снижения массы тела на 7 10%. Результаты обусловлены снижением массы тела 2-й этап исследования [88]. Только 40 пациентов остались под наблюдением (RSG RSG, 18; плацебо RSG, 22) В группе PIO основная цель не достигнута, но вит. E был более эффективным в сравнении с плацебо по шкале НАСГ. Увеличение массы тела побочный эффект PIO Оценка по шкале NAS доступна в 69 (УДХК) и 68 (плацебо) случаях 3 случая выбывания в обеих группах; не отмечалось различий по вторичным исходам (печеночные ферменты, апоптоз, цитокины) Улучшение гистологических показателей было всего лишь вторичным исходом Повышение уровня ЛПНП и более частое развитие зуда у 23% пациентов группы ОК (иногда интенсивный, широко распространенный и/или ограничивающий повседневную активность) Только 19 пациентам в период наблюдения потребовалась биопсия Только 16 пациентов в группе EZE и 12 в группе плацебо проходили гистологическое наблюдение (вторичный исход). Липидный профиль и экспрессия генов указывают на нарушение окисления длинноцепочечных жирных кислот Отсутствие значительного влияния на печеночные ферменты, инсулинорезистентность, адипонектин, цитокератин-18, высокочувствительный С-реактивный белок, гиалуроновую кислоту Не отмечалось различий по гистологическим показателям или жесткости печени на МРТ (вторичный исход) Прием ПНЖК обусловил снижение содержания жира в печени (определено несколькими методами), независимо от снижения массы тела Отмечался регресс НАСГ без ухудшения фиброза (первичный исход, биопсия выполнена у пациента в период наблюдения) Вит. Е витамин Е; МРТ магнитно-резонансная томография; КПТ когнитивно-поведенческая терапия; ЭПК эйкозапентаеновая кислота; EZE эзетимиб; HbA1c гликированный гемоглобин; LIRA лираглутид; MET метформин; NAS (NAFLD activity score) шкала активности НАЖБП; ОК обетихолевая кислота; ORL орлистат; PIO пиоглитазон; PTX пентоксифиллин; ПНЖК полиненасыщенные жирные кислоты; RSG росиглитазон; УДХК урсодезоксихолевая кислота. 9



Источник: docplayer.ru