Метаболиты эстрогенов

Несмотря на успехи, достигнутые в диагностике и лечении рака предстательной железы (РПЖ), все еще остаются многочисленные неразрешенные вопросы, касающиеся этиологии и патогенеза этого заболевания. Актуальность этой проблемы неуклонно растет параллельно с прогрессивным увеличением числа мужчин, страдающих РПЖ, на фоне увеличения продолжительности жизни. Нет четкого понимания взаимодействия половых гормонов между собой и их воздействия на те или иные рецепторы в предстательной железе, т.е. системных эндокринных и локальных паракринных эффектов, что и является основной проблемой в патогенезе РПЖ и нахождения эффективных методов его лечения.

Не секрет, что подавляющее большинство исследователей и практикующих врачей до сих пор считают основными виновниками развития РПЖ исключительно базовые андрогены – тестостерон и дигидротестостерон. Более того, одним из основных методов лечения на сегодняшний день является антиандрогенная терапия, эффективность которой не всегда оправдывает ожидания врача и пациента, не говоря уже о серьезном ухудшении качества жизни больных!

Так же, как и все гормоны, эстрогены имеют системное и локальное воздействие на мужской организм. Именно метаболитам эстрогенов все больше исследователей отводят ключевую роль в реализации механизмов развития онкогенных процессов в предстательной железе (ПЖ).

Изначально в мужском организме ­ из андрогенов под воздействием фермента ароматазы вырабатываются эстрогены, преимущественно в жировой ткани, и в т.ч. ­в стромальной части ПЖ. Затем, попадая ­в кровоток, эстрогены связываются с глобулином, связывающим половые стероиды. ­

Эта часть общего пула эстрогенов становится их стратегическим запасом. Только небольшая часть эстрогенов остается в свободном, несвязанном состоянии, составляя их биологически активный компонент.

Эстрогены отличаются от андрогенов еще и тем, что на сегодняшний день известен не один, а как минимум два вида эстрогеновых рецепторов – Еα и Еβ, с разнонаправленным действием. Так, стимуляция Еα-рецепторов способствует развитию воспаления и неопластических процессов в ПЖ, тогда как стимуляция Еβ-рецепторов оказывает прямо противоположное онкопротекторное действие. Эстрогены, как и все стероидные гормоны, являются липофильными соединениями, поэтому могут элиминироваться из организма только после перевода их ­в водорастворимую форму при участии ряда ферментов I и II фаз детоксикации в печени.

В I фазе этого процесса жирорастворимые эстрогены (эстрадиол и эстрон) под действием ферментов группы цитохрома Р450 подвергаются трансформации с образованием промежуточных водорастворимых продуктов. В зависимости от того, какой ­из цитохромов Р450 – 1А2, 3А4 или 1В1 будет воздействовать на субстрат, будут соответственно образовываться различные производные – 2(ОН)Е1/2, 16(ОН)Е1/Е2 или 4(ОН)Е1/Е2 гидроксиэстрогены (рис. 1).

Метаболиты эстрогенов

При этом интерес в плане метаболических эффектов эстрогенов представляет как соотношение между ними, так и соотношение между их гидроксилированными метаболитами 2(ОН)Е1/2 и 4(ОН)Е1/Е2, а также и последующими третичными метоксилированными производными – 2(Ме)Е1/2 и 4(Ме)Е1/Е2.

Это обусловлено тем, что указанные метаболиты эстрогенов существенно различаются своими метаболическими эффектами. ­

В очень упрощенном виде можно сказать, что 2-гидроксилированные и 2-метоксилированные производные обладают значительным онкопротекторным действием, в то время как 4- и 16-гидроксилированные производные, напротив, имеют выраженные митогенный ­и мутагенный потенциалы и являются серьезными канцерогенами.

На практике наиболее ценным оказывается определение соотношения между 2- ­и 16-гидроксиэстрогенами, поскольку оно является более чувствительным маркером канцерогенеза. 2-гидроксиэстрогены обладают невысоким (около 50% активности эстрадиола) уровнем пролиферативного влияния на клетки эндометрия, молочной железы и ПЖ (рис. 2).

Метаболиты эстрогенов

Под воздействием цитохрома 3А4 образуется 16-гидроксиэстрадиол (эстриол) обладающий низкой метаболической активностью, и значительно более активный 16-гидроксиэстрон, пролиферативная активность которого в 8 раз превышает активность эстрадиола!

Однако важно учитывать то, что несмотря на низкую метаболическую активность, эстриол может окисляться в организме ­до 16-гидроксиэстрона. Высокая скорость локального образования этого метаболита в тканях вызывает состояние нефизиологичной гиперэстрогении, несмотря на нормальную концентрацию эстрадиола в крови. Доминирование 16-гидроксиэстрона над 2-гидроксиэстрогенами, ввиду более высокого стимулирующего воздействия первого, значительно повышает риск развития рака ­в гормонально чувствительных тканях.

4-гидроксиэстрогены, несмотря на их относительно низкую эстрогенную активность (около 80% активности эстрадиола), могут повреждать ДНК, вызывая необратимые мутации. По этой причине эти метаболиты в наибольшей степени повинны в развитии доброкачественных и злокачественных новообразований. Это подтверждают исследования биоптатов молочной железы, выполненные вне зоны поражения у женщин с раком молочной железы. Было установлено, что концентрация 4-гидроксиэстрогенов у таких пациенток в 3 раза превышает концентрацию этого метаболита в ткани молочной железы ­в контрольной группе. Авторы работ предполагают, что 4-гидроксиэстрогены инициируют процессы неопластической трансформации ткани молочной железы и могут быть предвестниками развития рака молочной железы. Общеизвестно, что железистый эпителий ПЖ у мужчин и молочной у женщин очень сходны как минимум в гистохимическом аспекте и многие звенья канцерогенеза для этих органов идентичны. Вместе с тем, несмотря на очевидные основания предполагать аналогичную патогенетическую составляющую и для РПЖ, работ, посвященных данному вопросу, до недавнего времени было парадоксально мало!

На фоне мноочисленных работ, посвященных негативной роли метаболитов эстрогенов и разнонаправленного действия их рецепторов, появились исследования, посвященные возможности тотальной блокады эстрогенов при использовании препаратов первого – второго классов (аминоглутетимида) и более поздние работы с использованием препаратов третьего классов (анастрозола и летрозола). Результаты большинства таких работ либо противоречивы, либо неубедительны. Это, возможно, связано с тем, что блокада ароматазы делает одинаково бездейственными как Еα-, так Еβ-рецепторы, что априори исключает возможный положительный эффект активации Еβ-рецептора. ­

А вот в качестве профилактики гипертрофии и гиперплазии на ранних этапах относительного или абсолютного повышения метаболитов эстрогенов до развития органических нарушений, использование таких препаратов может быть вполне оправданным.

Известно, что только Еα-рецепторы расположены у базальной мембраны, т.е. там, где расположены стволовые клетки (рис. 3), стимуляция роста которых даст ожидаемый эффект – гиперплазию со всеми вытекающими последствиями.

Метаболиты эстрогенов

Исследования последних лет продемонстрировали расположение и соотношение Еα- и Еβ-рецептроров эстрогенов в разных органах и тканях. Эти данные могут иметь прогностическое значение при оценке динамики онкологического процесса в том или ином органе. Кроме того, не менее важно учитывать эту информацию в аспекте профилактики онкологических заболеваний.

Что способствует нарушению баланса метаболизма эстрогенов в организме человека? Существует довольно большое количество эпигенетических факторов, которые, влияя на экспрессию генов, кодирующих синтез цитохромов, могут обусловливать изменение соотношения 2-ОН-Е/16-ОН-Е. Это: ожирение, гипотиреоз, аутоиммунные заболевания, диета с избыточным содержанием животного жира, омега-6 полиненасыщенных жирных кислот и/или низким содержанием клетчатки и растительной пищи, инсулинорезистентность, заболевания желудочно-кишечного тракта, алкоголь, циметидин, пестициды и другие токсины, гиподинамия. Физическая активность способствует благоприятному метаболическому развитию, т.е. стимулирует 2-гидроксилирование и детоксикацию эстрогенов.

Далее, во II фазе детоксикации как физиологичные 2-гидроксиэстрогены, так и канцерогенные 4-гидроксиэстрогены могут пойти по двум направлениям. При высоком уровне оксидативного стресса (курение, чрезмерные физические нагрузки, хронический стресс, интоксикации и т.д.), гидроксиэстрогены метаболизируются по опасному пути: из них формируются агрессивные семиквиноны, которые в свою очередьпреобразуются в 2,3- и 3,4-квиноны. Квиноны представляют собой высокореакционные молекулы, способные ковалентно связываться с ДНК, нарушая ее структуру. Благоприятный путь с образованием из обоих типов гидроксиэстрогенов абсолютно безобидных метоксиэстрогенов возможен только тогда, когда отсутствует оксидативный стресс и при этом нормально осуществляются процессы метилирования.

Метилирование – одна из наиболее распространенных, универсальных и важных биохимических реакций в организме, в результате которой к какому-либо субстрату (в нашем случае к эстрогенам) с помощью фермента катехол-О-метил-трансферазы присоединяется метильная группа (СН3). Для полноценного метилирования обязательно наличие в организме в достаточном количестве доноров метильных группировок и кофакторов этой реакции: S-аденозил-метионина, витаминов В6, В12, фолиевой кислоты, бетаина (триметилглицина). Ключевую роль при этом играет фолиевая кислота. Однако важно учитывать, что у 25% представителей европеоидной расы имеется полиморфизм гена фермента метил-тетрагидрофолат редуктазы, переводящего фолиевую кислоту в ее метаболически активную форму – 5-метил-тетрагидрофолат. При наличии такой мутации даже при адекватном потреблении фолиевой кислоты и других упомянутых выше нутриентов процессы метилирования будут неизбежно страдать. На сегодняшний день такие дефекты выявляются посредством генетических анализов в сочетании с определением уровня гомоцистеина, фолатов в крови и некоторых других нерутинных анализов.

Затем, также в рамках II фазы детоксикации эстрогенов, метаболиты 2- и 4-гидроксиэстрогенов связываются с сульфатами, глутатионом или глюкуроновой кислотой в печени и выводятся с желчью из организма. Нарушение этих процессов также представляет опасность, поскольку увеличивает риск онкологических заболеваний репродуктивной сферы.

Так, снижение в ткани эндометрия активности сульфотрансферазы, фермента, переносящего неорганические сульфаты к детоксицируемым соединениям, значительно увеличивает риск злокачественных новообразований. То же самое происходит и при повышении активности сульфатазы –­ фермента, который отщепляет сульфаты ­от детоксицированных эстрогенов. В обоих случаях увеличение онкологических рисков связано с повышением тканевой концентрации свободных эстрогенов. Аналогичным образом нарушение процесса глюкуронизации в ткани молочной железы играет ключевую роль в канцерогенезе в этом органе, как, впрочем, и в ткани ПЖ.

После того как эстрогены связались ­с сульфатами или глюкуроновой кислотой, они выводятся с желчью через кишечник. Однако даже если эстрогены прошли все описанные стадии детоксикации гладко ­и по безопасному пути, их метаболическое «путешествие» на этом не заканчиваются. Если у пациента имеется дисбиоз и (или) он потребляет недостаточное количество клетчатки (пищевых волокон), то кишечная флора образует в повышенных количествах фермент β-глюкуронидазу, которая отщепляет глюкуроновую кислоту от детоксицированных эстрогенов. Эстрогены, оставшись без глюкуроновой кислоты, получают возможность свободно всасываться в кишечнике и включаться в метаболизм, тем самым увеличивая общий пул эстрогенов в организме человека (энтерогепатическая рециркуляция). Что касается 16-гидроксиэстрогенов, то они не подвергаются дальнейшим метаболическим превращениям во II фазе детоксикации и непосредственно включаются ­в общий пул активных эстрогенов. По этой причине очень важно вообще не допустить их формирования на I этапе детоксикации путем модуляции активности цитохромов.

С практической точки зрения важно, что на сегодняшний день определение данных метаболитов стало доступным практическому здравоохранению, в т.ч. и в нашей стране, в частности посредством анализа мочи. Благодаря этому появилась возможность более глубокого изучения патогенетических механизмов РПЖ, целенаправленного управления метаболизмом эстрогенов посредством различных диетических, нутрициологических и фармакологических методов, что в совокупности позволит разработать новые перспективные методы профилактики и лечения РПЖ.

Нельзя обойти вниманием еще один важный аспект патогенеза РПЖ – это хроническое воспаление жировой ткани. Именно оно, по результатам многочисленных исследований, лежит в основе развития таких заболеваний, как сахарный диабет 2 типа, атеросклероз, злокачественные новообразования. Жировая ткань перестала восприниматься как избыточная энергетическая субстанция, не оказывающая влияния на протекающие в организме процессы. Это метаболически активная ткань, способная синтезировать более тридцати гормоноподобных субстанций, которые получили общее название – адипокины и которые имеют системное воздействие. Кроме того, воспаление всегда сопровождается окислительным стрессом, который в свою очередь стимулирует экспрессию ряда медиаторов воспаления: интерлейкин-1, интерлейкин -6, фактор некроза опухоли α, а те поддерживают реакцию воспаления. Таким образом, формируется самоподдерживающийся порочный круг. Все это негативным образом сказывается на метаболизме стероидных гормонов, которые играют ведущую роль в развитии РПЖ.

Таким образом, накопленные к настоящему времени знания не оставляют сомнений ­в значительной роли метаболитов эстрогенов в патогенезе РПЖ. В то же время имеется достаточно много работ с противоречивыми или отрицательными результатами, что делает не только обоснованным, но и актуальным дальнейшие исследования в данном направлении.



Источник: lib.medvestnik.ru