Гепатит в альфа интерферона

Переезд склада в Европу.
Реализуем препараты от гепатита С в России по закупочной цене - ликвидация склада
Перейти на сайт

Thyroid hormonal disturbances related to treatment of hepatitis C with interferon-alpha and ribavirin
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3180154/

Охарактеризовать нарушения щитовидной железы, вызванные терапией интерфероном-альфа и рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С.

Интерферон-альфа используется для лечения хронических инфекций гепатита С. Это соединение обычно индуцирует как аутоиммунный, так и неаутоиммунный тиреоидит.

Мы проспективно выбрали 26 пациентов с хроническими инфекциями гепатита С. Клинические исследования, гормональные оценки и цветная допплерография УЗИ щитовидной железы проводились до и во время антивирусной терапии.

Из пациентов в нашем исследовании у 54% не было нарушений щитовидной железы, связанных с терапией интерфероном-альфа, но показало снижение уровня общего Т3 вместе с уменьшением уровня аланин аминотрансферазы в сыворотке. Суммарные уровни Т4 также снижались через 3 и 12 месяцев, но уровни свободного Т4 и тиреотропного гормона (ТТГ) оставались стабильными. У 19% пациентов был аутоиммунный индуцированный интерфероном тиреоидит, который характеризуется появлением антитиреоидных антител или открытого гипотиреоза. Кроме того, у 16% был аутоиммунный тиреоидит, который представляет собой деструктивный тиреоидит или субклинический гипотиреоз, а 11% оставались в состоянии эутиреоза, несмотря на предшествующее существование антитироидальных антител. Тиреотоксикоз с деструктивным тиреоидитом был диагностирован в течение трех месяцев после терапии, а УЗИ этих пациентов выявили усадку щитовидной железы и диссонирующие изменения в сосудистых структурах.

Снижение общего количества Т3 и общего уровня Т4 может быть связано с улучшениями в гепатоцеллюлярных поражениях или воспалительными изменениями, аналогичными тем, которые связаны с нетироидальными заболеваниями. Иммунные механизмы и прямые эффекты интерферона-альфа могут быть связаны с тиреоидитом.

Интерферон-альфа и рибавирин индуцируют аутоиммунный и неаутоиммунный тиреоидит и гормональные изменения (такие как снижение общего уровня Т3 и общего уровня Т4), которые возникают, несмотря на стабильные уровни свободного Т4 и ТТГ. Гормональная оценка щитовидной железы, включая анализ уровней свободных Т4, ТТГ и антитиреоидных антител, должна быть обязательной перед терапией, и ранняя переоценка в течение трех месяцев лечения необходима в качестве соответствующего последующего наблюдения.

Гепатит С — это заболевание, которое распространяется во всем мире, а хронические инфекции затрагивают до 80% инфицированных субъектов. Следовательно, часто применялась терапия интерфероном-альфа (ИФН). IFNα является одной из групп цитокинов с антивирусными, антипролиферативными и иммуномодулирующими свойствами. В случаях гепатита С наличие умеренной и тяжелой некровоспалительной активности и / или умеренного или сильного фиброза (по данным биопсии печени) являются формальными показаниями к применению ИФН. Препарат доступен как в обычных, так и в пэгилированных формах и часто используется в сочетании с рибавирином, другим противовирусным препаратом.2,3 Лечение является непрерывным и длится от 6 до 12 месяцев, и может потребоваться повторное лечение.

IFNα имеет несколько побочных эффектов, начиная от гриппоподобных симптомов и заканчивая тяжелыми гематологическими нарушениями и легочными осложнениями.4 Эти побочные эффекты провоцируют снижение дозы до 40% случаев и лечение в 14% случаев.5

IFNα обычно может индуцировать тиреоидит, который классифицируется как аутоиммунный или неаутоиммунный интерферон-индуцированный тиреоидит (ИИТ) .6 Аутоиммунный ИИТ проявляет себя как тиреоидит Хашимото, который определяется появлением или худшим уровнем антитиреоидных антител с гипотиреозом или без него. В редких случаях аутоиммунный ИИТ также проявляется как болезнь Грейвса, которая определяется антителами антитиреоидов с гипертиреозом. Неаутоиммунный ИИТ представляет собой деструктивный тиреоидит и гипотиреоз [6].

Тиреоидит Хашимото диагностируется у 40% пациентов, и гипотиреоз может быть вызван IFNα.7. Гипотиреоз часто ускользает от диагноза из-за совпадения его симптомов с теми, которые вызваны самим IFNα, такими как усталость, сонливость и депрессия.

Редко IFNα индуцирует болезнь Грейвса, диагноз которой основан на гипертиреозе с зобом и наличием антител к тиреотропным гормональным рецепторам. Его лечение требует предосторожности из-за гепатотоксических и гематологических побочных эффектов антитиреоидных препаратов.

Разрушающий тиреоидит представляет собой форму неаутоиммунного ИИТ, характеризующуюся самоограниченным тиреотоксикозом с тригазальной эволюцией, подобной таковой подоболочного тиреоидита. На первом этапе пациент проявляет тиреотоксикоз, низкий уровень потребления радиойода и отсутствие антитиреоидных антител. Гипотиреоз следует за эутиреозом в течение нескольких недель и месяцев. Гипотиреоз может сохраняться, особенно при наличии антитиреоидных антител. Разрушающий тиреоидит может повториться при повторной обработке, и нет необходимости прекращать использование IFN.

Наше исследование проспективно характеризовало проявления нарушений щитовидной железы, вызванных IFNα и терапией рибавирином у пациентов с хроническим HCV-инфицированием.

Из 112 пациентов с диагнозом хронический гепатит С и последующего наблюдения в больнице das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo в период с января 2007 года по июль 2009 года были отобраны 26 пациентов, которые начали ИФН и терапию рибавирином. Ни один из пациентов ранее не лечился интерфероном. Диагноз хронической инфекции HCV был основан на положительной анти-HCV-серологии и присутствии вирусной нуклеиновой кислоты, которая оценивалась с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием коммерческого теста Amplicor HCV (Roche Diagnostics Systems). Тип и продолжительность терапии IFNα основывались на вирусном генотипе. Нецирротические генотипы 2 и 3 получали непегилированный IFNα в течение 24 недель. Цирротические генотипы 2 и 3, генотип 1 и ВГС с коинфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (независимо от генотипа HCV) получали пегилированный IFNα в течение 48 недель при условии, что РНК HCV становится необнаруживаемой или что количество вирусных копий снижается при менее 2 log (100 раз) в течение 12 недель. Любые пациенты с инфекциями ВГВ, беременные и те, кто употребляли амиодарон или литий, были исключены.

Исследование было одобрено комитетом по этике институциональных исследований, и все субъекты дали свое информированное письменное согласие на участие.

Пациенты прошли клинические и гормональные оценки до лечения и каждые 12 недель во время лечения.

Аминотрансферазу сыворотки (АЛТ) и аспартатаминотрансферазу (АСТ) измеряли обычными способами. Генотипирование HCV проводили с использованием анализа обратной гибридизации, анализа линейного зонда (INNO-LiPA HCV / VERSANTTM HCV Genotype Assay, Bayer Corporation, Tarrytown, NY, США).

Всего T3 (TT3), общий уровень T4 (TT4), свободный уровень T4 (FT4), TSH и тиреоглобулин (Tg) измеряли с использованием коммерческих наборов флюоримумуноанализа (AutoDELFIA®, Upsala, Turku, Finland). Антитела к анти-тироглобулину (анти-Tg) и анти-тиропероксидазы (анти-ТРО) были измерены с использованием коммерческих косвенных флюоримуноаналитических наборов (AutoDELFIA®, Upsala, Turku, Finland). Уровни антител к рецептору щитовидной железы (TRAb) оценивали с помощью иммунорадиометрического анализа (RSR, Cardiff, Wales, UK).

Тиреоидит Хашимото определялся повышенным уровнем антител против ТГ или анти-ТПО (> 35 мЕй / л). Субклинический гипотиреоз был диагностирован, когда уровни TSH были увеличены (> 4,5 мЕй / л), и когда уровни FT4 находились в пределах нормального диапазона (0,7-1,5 нг / дл), тогда как явный гипотиреоз был диагностирован на основании повышенных уровней ТТГ, связанных с пониженным уровнем FT4. Тиреотоксикоз характеризовался повышенными уровнями ФТ4 и пониженными уровнями ТТГ (

Ультрасонография щитовидной железы с допплерографией (CDUS) проводилась одним исследователем (7,5-12 МГц, устройством Philips HDI 5000, Philips Medical Systems, Bothell, WA, USA) до терапии и после 12 месяцев терапии. Были оценены паренхима щитовидной железы и эхогенность, наличие узелков, объем железы и васкуляризация. Васкуляризацию классифицировали согласно Bogazzi et al. Следующим образом: картина 0, отсутствие внутрипарковой васкуляризации или минимальных пятен; картина I, наличие паренхимного кровотока с неоднородным и неравномерным распределением; рисунок II, мягкое увеличение доплеровского сигнала с цветовым потоком с неоднородным распределением; рисунок III, заметное увеличение доплеровского сигнала цветового потока с диффузным однородным распределением.

Данные обрабатывались с использованием программного обеспечения SPSS 13.0. Были рассчитаны двухсторонние p-значения, а p-значения

Категориальные переменные представлены как абсолютные и относительные частоты (проценты). Любые различия были оценены с помощью теста χ2 Пирсона и точного теста Фишера, где это необходимо. Непрерывные переменные представлены как средние ± стандартные отклонения. Статистика Колмогорова-Смирнова или Шапиро-Вилка использовалась для проверки любых отклонений от нормальности. Любые различия между изученными подгруппами определялись с использованием t-теста Стьюдента и однонаправленного ANOVA для нормально распределенных данных, а для ненормально распределенных данных использовались тесты Манна-Уитни U, Уилкоксона и Крускала-Уоллиса.

В общей сложности 26 пациентов, включая 15 женщин, получали ИФН и рибавирин. Средний возраст пациентов составил 43,1 ± 11,8 года. Из испытуемых 85% имели нормальную функцию щитовидной железы и антитиреоидных антител до начала лечения. У четырех пациентов (15%) был диагностирован тиреоидит Хашимото с эутиреозом.

На протяжении всего лечения IFNα 14 пациентов поддерживали нормальную функцию щитовидной железы. IFNα индуцировал тиреоидит в 35% случаев. Аутоиммунный тиреоидит, который характеризуется как проявление антитироидальных антител и открытого аутоиммунного гипотиреоза, был обнаружен в 19% случаев (у двух пациентов). Разрушающий тиреоидит наблюдался у 8% пациентов, а у 8% развился неаутоиммунный субклинический гипотиреоз. IIT появился после 6,2 ± 3,3 месяцев терапии. Тем не менее, все случаи деструктивного тиреоидита сопровождались бессимптомным тиреотоксикозом, причем гормональный диагноз возникает уже через три месяца после лечения. Наконец, 11% пациентов оставались в состоянии эутиреоза после терапии гепатитом С, несмотря на наличие ранее антитиреоидных антител.

У 14 пациентов (восемь мужчин) с нормальной функцией щитовидной железы до и во время лечения ИФН достоверное снижение уровней ТТ3 (р = 0,038) наблюдалось после 12 месяцев терапии, а также значительное снижение уровней ТТ4 после 3 и 12 месяцев (p = 0,039 и p = 0,008, соответственно), несмотря на уровни TT3 и TT4, попадающие в нормальный диапазон. Интересно, что уровни FT4 и TSH оставались стабильными. Также отмечено снижение уровней АЛТ (р = 0,055), что указывает на раннюю регрессию гепатоцеллюлярных поражений, хотя уровни АСТ не показали значительного снижения (рис. 1).

Клинические, гормональные и CDUS-характеристики субъектов с аутоиммунным и неаутоиммунным ИИТ были сопоставлены с клиническими, гормональными и CDUS-характеристиками пациентов с отсутствием терапии, связанной с нарушениями щитовидной железы (таблица 1).

Все пациенты, у которых был диагностирован аутоиммунный ИИТ, были женщинами, что представляло собой значительно большее число женщин (р = 0,045) по сравнению с пациентами, у которых не было связанных с терапией заболеваний щитовидной железы. Уровни предварительной обработки ТТ3 (141 ± 18 нг / дл, р = 0,018) и ТТ4 (8,8 ± 0,7 мкг / дл, р = 0,005) были значительно ниже, а уровни ТТГ имели тенденцию быть выше (3,1 ± 1,2 мУI / L, p = 0,079) у пациентов с неаутоиммунным ИИТ по сравнению с пациентами без нарушений щитовидной железы (ТТ3, 184 ± 36 нг / л, ТТ4, 11,9 ± 2,0 мкг / дл, ТТГ, 1,8 ± 0,7 мUI / л ). Никаких различий в возрастных, расовых, ВИЧ-инфекциях, генотипе HCV, типе используемого IFN (пэгилированного или непегилированного), длительности терапии и особенностей CDUS наблюдались между пациентами ИИТ и субъектами без щитовидной железы связанные расстройства.

Два субъекта развивали аутоиммунный гипотиреоз во время лечения IFNα. У одного были анти-Tg-антитела и анти-ТРО-антитела, а у другого развились оба антитела в начале гормонального нарушения. Особых симптомов не сообщалось, даже с уровнями ТТГ до 123 мЕд / л и 128 мЕд / л соответственно. Левотироксиновая заместительная терапия была необходима и поддерживалась посредством окончательной оценки. Нарушения щитовидной железы в случаях аутоиммунного ИИТ не были решены во время наблюдения.

Гормональная дисфункция в обоих случаях неаутоиммунного субклинического гипотиреоза регрессировала во время или после отмены ИФН. В одном из случаев в течение пяти месяцев после терапии IFNα наблюдалось бессимптомное увеличение ТТГ (5,8 мЕд / л) с последующей нормализацией, несмотря на поддержание антивирусной терапии. В другом случае после десяти месяцев терапии наблюдалось бессимптомное увеличение ТТГ (6,2 мЕд / л), а гормональная нормализация произошла через шесть месяцев после отмены ИФН.

У двух пациентов был разрушающий IFNα-индуцированный тиреоидит IFNα (рисунок 2). Первый случай представлен как бессимптомный тиреотоксикоз в течение трех месяцев терапии (рис. 2А). Уровни тиреоглобулина увеличились с 27,7 нг / дл до 106 нг / дл. Тесты на антитела против Tg и анти-TPO и TRAb оставались отрицательными. Первоначальный CDUS выявил гетерогенную изоэхоактивную паренхиму и повышенную васкуляризацию (образец III), а объем железы составил 8,4 г. Через месяц после постановки диагноза тиреотоксикоза новое обследование выявило уменьшение васкуляризации щитовидной железы (образец II) и сопутствующую железистую усадку (42%). Такие модификации сохранялись во время CDUS в течение 8,5 месяцев после окончания терапии. Второй случай имел аналогичную эволюцию (рис. 2B). Диагноз бессимптомного тиреотоксикоза был сделан в течение 3.4 месяцев после начала терапии. Уровни тиреоглобулина повышались с 10,5 нг / дл до 147 нг / дл. Хотя отрицательные значения для TRAb, антитела против Tg и анти-TPO были обнаружены на низких уровнях (41 UI / L и 66 UI / L соответственно). Первоначальный CDUS выявил гетерогенную изоэхоактивную паренхиму и слегка увеличенную васкуляризацию (образец II), а объем железы составил 18 г. Через три месяца после диагноза тиреотоксикоза в другом исследовании выявлена ​​гипоэхогенная паренхима с повышенной васкуляризацией (картина III) и 14,4% снижение объема щитовидной железы, которое сохранялось в соответствии с CDUS, проведенное через два месяца после окончания терапии.

Мы провели тщательное проспективное исследование 26 пациентов с HCV-инфекцией во время лечения IFNα и рибавирином, и только у 54% этих пациентов поддерживалась нормальная функция щитовидной железы, которая должна предупредить врача об этих важных потенциальных побочных эффектах.

Предыдущие данные выявили снижение уровней FT4 в контрольных значениях, связанных с небольшим снижением уровней свободного Т3 без изменений ТТГ или тиреоглобулина в течение шести месяцев обычной ИФН-терапии.9 Мы наблюдали снижение как уровней ТТ3, так и ТТ4 в течение 12 месяцев после терапии традиционными и пегилированный IFNα в сочетании с рибавирином.

Поскольку FT4 и TSH оставались стабильными, мы не могли бы приписать такие гормональные изменения дефекту, вызванному IFNα. 10. Снижение уровней TT3 и TT4 может быть связано с интерлейкином-6 (IL-6). В предыдущих исследованиях сообщалось об увеличении уровней сыворотки IL-6 с помощью обычных и пегилированных обработок IFNα.11,12 IL-6 уменьшало уровни мРНК тиропероксидазы и секрецию тиреоидного гормона щитовидной железы, индуцированную TSH, отдельно от снижения тиреоидных гормонов, связывающих белок.13 Поэтому IL-6 уменьшает TT3 без изменений в уровнях FT4 или TSH. Corssmit et al. сообщили о острых эффектах IFNα у здоровых добровольцев14. Они наблюдали значительное снижение уровней ТТ3 и ТТГ наряду с увеличением обратных уровней Т3 без какого-либо изменения уровней ТТ4 или ФТ4. Они приписывали гормональные изменения увеличению уровней IL-6 и индуцированного интерферонами высвобождения кортизола. Наконец, снижение уровней ТТ3 и ТТ4 во время лечения может быть связано с улучшением гепатоцеллюлярных поражений, о чем свидетельствует снижение уровней АЛТ. К сожалению, мы не оценивали тироксинсвязывающий глобулин (ГТД), чтобы подтвердить эту гипотезу. Предыдущие исследования показали, что уровни ТТ3 и ТТ4 увеличиваются в случаях хронического заболевания печени пропорционально тяжести дисфункции печени (из-за высоких уровней ГТД) .15,16

Мы подтвердили существование двух основных форм ИИТ (аутоиммунных и неаутоиммунных). Механизмы, связанные с аутоиммунным тиреоидитом, связанным с ИФН, еще не выяснены. IFNα и его рецептор активируют путь JAK-STAT, активируя экспрессию генов, кодирующих цитокины и молекулы адгезии. IFNα также увеличивает экспрессию антигенов MHC класса I, активирует цитотоксические Т-клетки и индуцирует T-хелпер-1-опосредованный иммунный ответ.6 Среднее время диагностики диагноза аутоиммунного нарушения щитовидной железы, вызванного IFN, составляло шесть месяцев, что свидетельствует о том, что более длительное воздействие требуется для стимуляции иммунных механизмов.

Прямое воздействие IFNα на щитовидную железу может быть причиной неаутоиммунного тиреоидита. Возможно, что сам HCV способствует локальному иммунному ответу в тиреоцитах. Кроме того, IFNα непосредственно индуцирует гибель тироцитов и ингибирует экспрессию гена TSH и продуцирование белка Tg, TPO и симпозиума йода натрия 17,18, которые способствуют разрушению фолликулов и гипотиреозу. Мы обнаружили значительное увеличение уровней тиреоглобулина в течение трех месяцев после начала терапии в случаях деструктивного тиреоидита, что указывает на прямое, острое и разрушающее действие IFNα на фолликулярные клетки.

Одним из ограничений этого исследования является небольшое количество пациентов, особенно тех, кто разработал ИИТ. Тем не менее, мы смогли идентифицировать связь между женским полом и аутоиммунным ИИТ, как сообщалось ранее в более крупных группах населения19. 20. Наши данные подтверждают вывод о том, что развитие ИИТ не связано с типом ИФН (т. Е. Обычным vs . pegylated) .21 Мы первыми описали связь между уменьшенными уровнями предварительной терапии TT3 и TT4 и слегка повышали уровни TSH в качестве предикторов неаутоиммунного ИИТ. Мы предполагаем, что меньший запас гормонов щитовидной железы облегчил гормональное нарушение после прямого клеточного поражения, вызванного IFNα.

Примечательна более высокая частота (8%) деструктивного тиреоидита (по сравнению с предыдущими данными) 7,22. Это расхождение могло произойти из-за ранней гормональной оценки, которую мы проводили (через три месяца). CDUS поможет дифференцировать тиреотоксикоз, вызванный либо деструктивным тиреоидитом, либо аутоиммунным тиреоидитом (болезнь Грейвса). К сожалению, болезнь Грейвса не была диагностирована во время терапии ИФН. Наши пациенты с деструктивным тиреоидитом имели либо умеренный (образец II), либо отмеченный (рисунок III) рост васкуляризации. В отличие от тиоидита, индуцированного амиодароном, мы ожидали, что разрушительный тиреоидит приведет к тому, что образцы CDUS будут меньше II, а аутоиммунный тиреоидит приведет к схеме III.8. Возможные объяснения этих результатов — использование отложенных тестов CDUS для диагностики и сопутствующего индуцированные аутоиммунные механизмы, которые были представлены резким увеличением уровней антител против Tg и анти-ТПО (случай 2). Оба пациента развили быстрое сокращение объема щитовидной железы, которое совместимо с деструктивными поражениями. Дополнительные тесты CDUS необходимы для определения роли ультразвука в дифференцировке индуцированного IFN тиреотоксикоза.

Таким образом, лечение инфекций HCV с IFNα и рибавирином вызывает аутоиммунный и неаутоиммунный тиреоидит и гормональные изменения, которые представлены снижением уровней TT3 и TT4, несмотря на стабильные уровни FT4 и TSH. Следовательно, гормональная оценка щитовидной железы, включая измерения уровней FT4, TSH и антитиреоидных антител, должна быть обязательной перед терапией. Поскольку нарушения функции щитовидной железы были обнаружены в течение трех месяцев после лечения, мы предлагаем раннюю гормональную переоценку во время лечения IFNα. Таким образом, нарушения щитовидной железы не останутся недиагностированными.

Это исследование получило финансовую поддержку от гранта Фонда поддержки научно-исследовательской поддержки штата Сан-Паулу (FAPESP) 2006 / 06080-2.

Не сообщалось о потенциальном конфликте интересов.

Гормональные, тиреоглобулиновые и аминотрансферазы изменяются во время 12-месячного наблюдения 14 пациентов с HCV-инфекцией с нормальной функцией щитовидной железы при лечении IFNα и рибавирином. Различия оценивали с использованием тестов Крускала-Уоллиса. * p = 0,039 по сравнению с начальными уровнями. # p = 0,008 по сравнению с начальными уровнями. Ориентировочные значения: TT3, от 40 до 180 нг / дл; TT4, от 4,5 до 12 мкг / дл; FT4, от 0,7 до 1,5 нг / дл; TSH, от 0,4 до 4,5 мUI / л; Tg

TSH и FT4 изменяются во время наблюдения за двумя инфицированными HCV пациентами с деструктивным тиреоидитом, вызванным IFNα и рибавирином. Опорные значения: FT4, от 0,7 до 1,5 нг / дл; TSH, от 0,4 до 4,5 мЕй / л (как определено фториммуноанализом).

Характеристики пациентов с аутоиммунным и неаутоиммунным индуцированным интерферонами тиреоидитом и субъектами без нарушений щитовидной железы при терапии интерфероном-альфа и рибавирином.

Ориентировочные значения: TT3, от 40 до 180 нг / дл; TT4, от 4,5 до 12 мкг / дл; FT4, от 0,7 до 1,5 нг / дл; TSH, от 0,4 до 4,5 мЕй / л (как определено фториммуноанализом).

n — количество пациентов; IIT, индуцированный интерфероном тиреоидит; IFNα, интерферон-альфа; CDUS, тиреоидный доплеровский ультразвук.

частота, основанная на числе пациентов, с результатами CDUS, показывающими указанный параметр.

p = 0,045 при сравнении групп без расстройства щитовидной железы и аутоиммунного ИИТ.

p = 0,018 при сравнении групп без расстройства щитовидной железы и неаутоиммунного ИИТ.

p = 0,005 при сравнении групп без расстройства щитовидной железы и неаутоиммунного ИИТ.

p = 0,079 при сравнении групп без расстройства щитовидной железы и неаутоиммунного ИИТ.



Источник: rupubmed.com