Гепатит с лечение без интерферона

Гепатит с лечение без интерферона

Комментарии

Опубликовано в:
Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы

Информационный бюллетень N2 (9), 2000 П.Е. Крель, Академическая группа академика РАМН В.В. Серова, ММА им. И.М. Сеченова

Число инфицированных вирусом гепатита С (HCV) неуклонно растет. «Роковая цепочка»: острый вирусный гепатит С (ОВГС), хронический гепатит С (ХГС), цирроз печени, обусловленный HCV (ЦПС), гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — требует максимально раннего диагностирования и эффективного лечения. Однако именно при заболеваниях печени, этиологически связанных с HCV, своевременный диагноз очень труден. Это обусловлено преобладанием безжелтушной формы ОВГС (75% случаев) и длительным латентным течением ХГС и ЦПС (клинически выраженная болезнь печени лишь у 29% больных).

Интерферон и (ИФНа) в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю на протяжении 6-12 месяцев приводит к стойкому ответу максимально у 20% больных. Увеличение дозы препарата до 5 млн ME и удлинение курса лечения до 18 месяцев малорезультативно (стойкий ответ не превышает 25%). В основе низкой эффективности вышеуказанной терапии ХГС — высокая скорость репродукции HCV и уникальная генетическая гетерогенность вируса (способность к образованию большого числа квазивидов), диктующие принципиально новые подходы к терапии ХГС. Это ежедневный режим введения высоких доз ИФНа (5-6-10 млн ME), особенно в первые 2-4 недели лечения, и комбинированная терапия ИФН альфа-2b и Рибавирином.

Рибавирин (рибавирин) — аналог гуанозина. Являясь ингибитором инозинмонофосфата дегидрогеназы, тормозит синтез вирусных РНК и ДНК. Монотерапия рибавирином дает лишь непосредственный ответ на лечение, который исчезает после отмены препарата. Сочетание разных механизмов противовирусного действия ИФН альфа-2b А и Рибавирина делает комбинацию этих препаратов наиболее эффективной при ХГС, увеличивая число стойко ответивших на лечение как минимум вдвое по сравнению с монотерапией ИФНа. Это убедительно иллюстрирует мультицентровое исследование с участием 43 центров 12 стран Европы, Америки, Азии, Австралии, включающее 832 больных ХГС (1998). Оба препарата — ИФН альфа-2b и Рибавирин производит фирма Шеринг-Плау/США.

В рамках клинических испытаний впервые в России в клинике им. Е.М. Тареева изучена эффективность и переносимость комбинированной терапии ИФН альфа-2b и Рибавирином.

В исследование включены 20 больных (8 женщин и 12 мужчин в возрасте от 17 до 55 лет) с морфологически верифицированным ХГС (у 1 — на стадии формирующегося, у 3 — сформированного ЦП). Морфологические признаки высокой степени активности имели место в 1, умеренной — в 6, низкой — в 13 случаях. Уровень аминотрансфераз был постоянно нормальным у 2, не превышал 2,5-3 нормы у 15 и составил 5-7 норм у 3 больных.

В соответствии с протоколом международных испытаний в группу не включались больные, не получавшие ранее противовирусную терапию. В нее вошли 7 больных с обострением после успешного 6-24 месячного курса монотерапии ИФНа, 7-не ответивших на это лечение и 6-не ответивших на 3-месячный курс ИФН альфа-2b А (3 млн ME 3 раза в неделю).

Особенно важной представлялась оценка эффективности комбинированной терапии у «неответчиков» на монотерапию ИФН альфа-2b, в том числе на 3-месячный курс, и у больных с постоянно нормальным уровнем аминотрансфераз. Хорошо известна малая результативность монотерапии ИФН а в указанных группах больных. В 1997 году на международном форуме в Бетезде (США) было решено, что больные ХГС с постоянно нормальным уровнем аминотрансфераз (иммунная толерантность к HCV) не должны получать ИФН а, а «неответчикам» на 3-месячный курс этого препарата терапию следует прекратить в силу ее бесперспективности. Вместе с тем установлено, что при ХГС отсутствует достоверная разница и гистологической активности и выраженности фиброза у больных с повышенным и нормальным уровнем аминотрансфераз (С. Pioti с соавт., 1998; G. Mechkov с соавт., 1998). Уровень виремии также достоверно не отличается при повышенных и нормальных значениях ACT и АЛТ (A. Shakil с соавт., 1995; Н. Zylberberg с соавт., 1998). Совершенно очевидна необходимость лечения таких больных.

20 больных ХГС, включенных нами в клинические испытания, получали комбинированную терапию ИФН альфа-2b (3 млн ME 3 раза в неделю) и Рибавирином (1000-1200 мг/с в зависимости от массы тела). Длительность лечения составила 12 месяцев.

Из 20 больных, леченных ИФН альфа-2b и Рибавирином, стойкий ответ получен у 10 (50%).

Представляет интерес изолированная оценка эффективности терапии у «обострившихся», «неответчиков», в том числе на 3-месячный курс ИФН альфа-2b А, и у больных с постоянно нормальным уровнем аминотрансфераз.

Наилучший результат получен в группе из 7 больных, «обострившихся» после первичного ответа на 6-24-месячный курс ИФНа. Стойкий ответ на комбинированную терапию «ИФН альфа-2b + Рибавирин» получен у 6 из 7 больных. Иллюстрирует сказанное следующее клиническое наблюдение.

Больной К., 32 лет. с ХГС низкой степени активности, с обострением через 4 месяца после 24-месячного курса ИФНа. Исходный уровень аминотрансфераз — 1,5 нормы. Генотип HCV — 1b. После 12-месячного курса комбинированной терапии — стойкий ответ в течение 2 лет 2 месяцев.

Гепатит с лечение без интерферона

Хуже результат лечения у «неответчиков» на 6-24-месячный курс ИФНа. Из 7 больных, получивших комбинированную терапию, стойкий ответ достигнут лишь у 2.

В группе из 6 больных — «неответчиков» на 3-месячный курс ИФН альфа-2b А стойкий ответ получен у 2 из 6 больных.

Больной А., 22 лет, с исходным уровнем АСТ/АЛТ — 2/2,5 нормы, не ответивший на 3-месячный курс ИФН альфа-2b А, дал стойкий ответ на комбинированную терапию «ИФН альфа-2b + Рибавирин», который длится 1 год 8 месяцев.

Гепатит с лечение без интерферона

У 2 больных с постоянно нормальным уровнем аминотрансфераз — «неответчиков» на 17-й 10-месячные курсы ИФНа — ответа на комбинированную терапию ИФН альфа-2b и Рибавирином также не получено.

Сопоставление данных морфологического исследования биоптата печени, полученного до и через 6-12 месяцев после курса терапии, показало, в основном, соответствие динамики клинико-лабораторной и морфологической картин заболевания. Положительная «гистологическая динамика» отмечена у всех больных со стойким ответом на лечение. Положительная динамика морфологических изменений наблюдалась также у 3 больных (2 — с ХГС, 1 — с ЦП), не ответивших на комбинированную терапию. После лечения у этих больных получена картина неактивных ХГ и ЦП. Это, по-видимому, объясняется снижением под влиянием терапии уровня виремии в отсутствие стойкого вирусологического ответа на лечение. Иллюстрирует сказанное следующее клиническое наблюдение.

Больная М., 53 лет. Диагноз: «ХГС низкой степени активности». После отсутствия ответа на 24-месячный курс ИФНа проведен 12-месячный курс комбинированной терапии ИФН альфа-2b и Рибавирином. Исходный уровень аминотрансфераз составлял 3-4 нормы. Ответа получено не было. Однако проведенная через 6 месяцев после прекращения лечения повторная биопсия печени показала картину неактивного ХГ.

Гепатит с лечение без интерферона

Побочные эффекты ИФН альфа-2b А не отличались от общеизвестных. Прием Рибавирина вызвал тошноту и снижение аппетита в первые 2-8 недель лечения у 4 больных. В 2 случаях отмечен гемолиз со снижением гемоглобина на 2 г/л, потребовавший лишь уменьшения суточной дозы препарата на 50% в течение 2 недель. Как известно, Рибавирин вызывает доброкачественный гемолиз у 17-19% больных, но лишь у 7% требуется уменьшение дозы или отмена препарата.

Опыт комбинированной терапии ИФН альфа-2b («стандартные дозы») и Рибавирином четко показал несомненные преимущества этого комбинированного лечения по сравнению с монотерапией ИФН альфа-2b. Комбинированная терапия «ИФН альфа-2b + Рибавирин» необходима: 1) у больных с обострением после курса монотерапии ИФНа 2) у «неответчиков» на монотерапию ИФНа; 3) у «неответчиков» на 3-месячный курс этой терапии; 4) при комплексе неблагоприятных прогностических факторов ответа на лечение (наличие комплекса благоприятных прогностических факторов ответа позволяет рассчитывать на эффективность монотерапии ИФН альфа-2b А). Комбинированная терапия желательна у первичных, ранее не леченных больных ХГС. У больных с постоянно нормальным уровнем аминотрансфераз представляется целесообразным испытание больших доз ИФН альфа-2b А, вводимых ежедневно в комбинации с Рибавирином.

Вне программы клинических испытаний мы располагаем небольшим опытом комбинированной терапии ИФН альфа-2b и Рибавирином с использованием нестандартных схем. Приводим 3 клинических наблюдения.

Больной А., 25 лет. Морфологически верифицированный диагноз — ХГС низкой степени активности. Ранее не лечен противовирусными препаратами. Исходный уровень ACT/AЛT — 1/1,5 нормы. Лечение ИФН альфа-2b (3 млн ME ежедневно) в сочетании с Рибавирином (1200 мг/с). Через 2 месяца получен полный ответ (нормализация АЛТ и отрицательный результат HCV RNA), который сохраняется на протяжении 5 месяцев.

Гепатит с лечение без интерферона

Больной Ж., 49 лет. Диагноз: ХГС умеренной степени активности (подтвержден морфологически). Исходный уровень АСТ/АЛТ — 4,5/9,5 норм. Противовирусная терапия проводится впервые. Лечение: ИФН альфа-2b 6 млн ME ежедневно в течение 1 месяца, далее — 3 млн ME ежедневно. Рибавирин 1200 мг/сутки. Нормализация аминотрансфераз и отрицательный результат HCV RNA после 1 месяца терапии сохраняется на протяжении 5 месяцев.

Гепатит с лечение без интерферона

Больная Д., 39 лет. ХГС низкой степени активности. Давала обострение после ответа как на 18-месячный курс ИФНа, так и на комбинацию ИФН альфа-2b А («стандартные» дозы) с Рибавирином (12 месяцев). К началу очередного курса лечения уровень аминотрансфераз нормальный. В течение 10 месяцев проводится комбинированная терапия ИФН альфа-2b (5 млн ME ежедневно) и Рибавирином (1000 мг/с). ACT и АЛТ стойко нормальные; к 3 месяцам получен отрицательный результат HCV RNA, который сохраняется до 12 месяцев терапии.

Гепатит с лечение без интерферона

Лечение описанных выше больных не завер­шено, однако очевидно, что «нестандартная» схе­ма введения ИФН альфа-2b А в сочетании с Рибавирином предпочтительна, особенно у «неответчиков» на мо­нотерапию ИФНа, в том числе на 3-месячный курс, и при комплексе неблагоприятных прогностических факторов ответа на лечение.

Пути оптимизации терапии ХГС: увеличение периода начальных больших доз ИФН альфа-2b А, максимально длительное ежедневное введение и продолжительная терапия этим препаратом (не менее 12 месяцев) в комбинации с Рибавирином. Несомненно, возможность проведения описанной выше «нестандартной» схемы ИФН альфа-2b А определяется ее переносимостью.

В заключение можно с уверенностью утверждать, что в настоящее время комбинированная терапия «ИФН альфа-2b + Рибавирин» является терапией выбора при ХГС.

Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)



Источник: medi.ru


Добавить комментарий