Гепатит фармакотерапия

Хронический лекарственный гепатит (ХЛГ) рассматривается как длительно протекающее воспалительное заболевание пече­ни, обусловленное отрицательным воздействием медикаментов: с прямым токсическим действием лекарственных средств или их метаболитов, либо связано с идиосинкразией к ним. При этом последняя может проявляться метаболическими или иммуноби­ологическими нарушениями. Метаболические нарушения ха­рактеризуются теми или иными проявлениями дисфункции ге-патоцитов. При аутоиммунном варианте ХЛГ воспалительный процесс в печени после отмены препаратов разрешается, хотя задержка разрешения может вести к персистированию процесса и существенной функциональной дисфункции печени.

Развитием хронического активного гепатита может ослож­няться продолжительное лечение а-метилдофом, изониазидом, нитрофурантоином (фурадонином), парацетамолом, противотубер­кулезными препаратами. Метотрексат вызывает развитие фиб-Роза печени почти у половины пациентов, длительно применяю­щих этот препарат. Клинические проявления ХЛГ определяются особенностями этиологического фактора, длительностью его воз-Действия и могут быть расшифрованы при лабораторном мо­ниторинге печеночных функций с применением поглотитель-н°-выделительных проб.

Базисной терапией ХЛГ являются полифункциональные топротекторы. При наличии выраженного гепатоцитолиза оправ­дано обязательное включение флавоноидных соединений, полу­чаемых из плодов Silubium marianum (расторопши пятнистой), _а именно силимарина, который входит в состав Карсила Pharmac-him, Легалона Madaus, Силегона Biogal, Силимара Вилар, Сиро-мина LEK, Гепафалька Планта и др. Основное активное вещест­во этих лекарственных средств составляет изомер силибинин который обеспечивает их три биологических эффекта: мембран­ный, антиоксидантный и метаболический.

Доказано, что силибинин стабилизирует мембраны клеток печени. Как флавоноидное соединение он является «тушителем» свободных радикалов, одновременно блокирует выработку аце­тальальдегида. Улавливая свободные радикалы и снижая выра­ботку ацетальальдегида, силибинин тем самым обеспечивает двойной терапевтический эффект. Метаболическое действие си­либинина состоит в стимуляции синтеза белка и ускорении реге­нерации поврежденных гепатоцитов. Силибинин стимулирует РНК-полимеразу в клеточных ядрах и активирует транскрипцию и скорость синтеза РНК в печени. Вторичным эффектом усилен­ного синтеза РНК является повышение синтеза ДНК и, следова­тельно, скорости регенерации гепатоцитов. Следует отметить, что окончательное достижение эффекта силибинина возможно только при длительном, иногда многомесячном применении его препаратов в сочетании с пластическими регуляторами клеточ­ного обмена — калия оротатом, рибоксином.

^ несмотря на гепа-тотропную терапию или невозможность прервать применение лекарственных препаратов (деструктивный туберкулез легких). В таких случаях методом первого выбора считается операция плазмообмена с удалением 70—80% ОЦП. При этом эксфузиро-ванную плазму замещали с помощью инфузионно-трансфузион-ной программы, включающей полиионные кристаллоидные рас­творы и свежезамороженную нативную плазму в соотношении 3:1. Плазму переливали на заключительном этапе операции [12]-Курс составлял 3—4 операции и позволял устойчиво улучшать состояние больного, нормализовать лабораторные показатели цитолитического синдрома. Это позволяло в дальнейшем прове-сти полный курс противотуберкулезной химиотерапии и добить-

ся необходимого клинического результата. Примерно такой же подход может быть использован при хроническом алкогольном гепатите.

Хронический алкогольный гепатит является основным вари­антом так называемой алкогольной болезни печени, начальным проявлением которой может быть стеатоз — «жировая печень», или жировой гепатоз (ЖГ). Факторами риска являются плохое питание, возраст, с которого начинается злоупотребление алко­гольными напитками, женский пол, скорость метаболизма эта­нола в печени, а следовательно, генетически обусловленная чув­ствительность к этиловому алкоголю, при ежедневном приеме не менее 8 доз алкоголя (1 доза в 10 г этанола содержится в 25 мл водки, 85 мл вина и 230—330 мл пива).

Начальное повреждение печени связывают главным образом с прямым токсическим воздействием этилового алкоголя и его начального метаболита ацетальальдегида на гепатоциты. Пря­мой токсический эффект этанола вовлекает в патологию метабо­лизма алкогольдегидрогеназу, которая и катализирует окисление этанола с образованием ацетальальдегида и определяет развитие метаболических нарушений (ацидоз с нарастанием уровня лак-тата, гипергликемию, гиперурикемию) и способствует стеатозу. Более тяжелые и длительное токсические повреждения возника­ют в результате повреждения микросомальной системы печени с участием цитохрома Р450, окисляющей этанол, что ведет не толь­ко к нарастанию продукции ацетальальдегида, но и продукции свободных кислородных радикалов, которые поддерживают из­быточную пероксидацию липидов. Включаются микросомаль-ные механизмы, которые ведут к ухудшению утилизации кисло­рода паренхиматозными и непаренхиматозными клетками пече­ни, истощению резервов глютатиона с нарастанием синтеза коллагена.

Определенное значение имеют иммунные нарушения, кото­рые позволяют объяснить продолжающееся повреждение пече­ни после того, как больной прекращает злоупотреблять алкого­лем [49]. Возможными мишенями иммунопатологических реак­ций считают компоненты мембран гепатоцитов, измененные ^под действием постоянно высоких концентраций ацетальальде-^гида. Следующим этапом повреждения является инфильтрация ^ткани печени нейтрофильными лейкоцитами, что способствует

переходу алкогольного гепатита в цирроз и развитию печеноч-но-клеточной недостаточности.

Важную роль в развитии цирроза печени могут играть вирусы гепатита В и С, инфицирование которыми обнаруживают доста­точно часто в популяции злоупотребляющих алкоголем. Сочета­ние алкогольной болезни печени с хронической HBV- или HCV-инфекцией приводит к нарастанию виремии, углублению морфологических признаков поражения печени, нарастанию случаев развития цирроза печени. Вирусное поражение печени у страдающих алкоголизмом при отсутствии морфологических при­знаков болезни имеет свои особенности. У них после алкоголь­ного эксцесса значительно повышается уровень HCV РНК в ре­зультате депрессии клеточного иммунитета и снижения в сыво­ротке маркера его активации — неоптерина.

Клинические проявления алкогольного гепатита характери­зуются ухудшением общего состояния, снижением аппетита, тя­жестью и болями в правом подреберье. Одновременно нередко наблюдаются явления вторичного депрессивного синдрома, не­врологические расстройства в виде полинейропатии и мозговой

атаксии.

Клинико-лабораторный мониторинг у таких пациентов по­зволяет отчетливо выявить признаки как гепатоцитолиза, так и умеренного холестаза. При тяжелом алкогольном гепатите с желтухой и энцефалопатией можно зарегистрировать признаки мезенхимальной реакции. Расстройства антиэндотоксиновой за­шиты характеризуются повышением уровня антител к гликоли-пиду А и E.coli. Морфологическими критериями алкогольного хронического гепатита является баллонная дистрофия и некроз гепатоцитов, полиморфноклеточная инфильтрация с перивену-лярным склерозом, в ряде случаев — холестаз.

Ультразвуковое исследование печени у больных ЖГ позволи­ло выделить 4 степени изменений, корреллирующих с распро­страненностью поражения гепатоцитов [2]. Этот метод позволя­ет показать клиническую гетерогенность ЖГ в зависимости от степени его развития, возможность возникновения портальной гипертензии с низкой линейной скоростью кровотока в ворот­ной вене на поздних стадиях и липоматоза поджелудочной желе­зы с развитием инсулинозависимого диабета.

Базисная терапия алкогольного гепатита наиболее эфФ^еК-тивна на фоне полного и немедленного отказа от алкоголя л

адекватной нутритивной поддержки. Назначение эссенциаль-ных фосфолипидов в форме Эссенциале или пищевых добавок, содержащих лецитин типа Эпикурона, обосновано при началь­ных формах алкогольной болезни, что корригирует истощение печеночных фосфолипидов, вызываемое этанолом, активирует липоциты печени, повышает активность коллагеназы. При зна­чительной выраженности ЖГ препаратом выбора может быть бетаина цитрат, который не только активизирует липидный об­мен в печени, но обладает желчеобразующим и желчегонным свойством, улучшает процесс пищеварения.

Еще более действенным лекарственным средством являются препараты силибинина со своим мембраностабилизирующим, антиоксидантным и метаболическим действием. У пациентов с данным вариантом поражения печени препараты типа Легалона способствуют также сохранению системы глютатиона, что спо­собствует снижению выраженности эндотоксикоза, характерно­го для алкогольной болезни. В этом направлении особенно оправдано также применение 8-аденозила-Ь-метионина — адеме-тионина или Гептрала «Knoll AG», который, отдавая метальную группу при переметилировании, способствует именно образова­нию глютатиона — важного клеточного антиокислителя. Даже на коротком интервале применения внутримышечные инъекции адеметионина с переходом на таблетированные формы не толь­ко снижают лабораторные проявления холестаза по уровню би­лирубина и гепатоцитолиза со снижением уровня эндотоксино-вых антител, но и приводят к улучшению эмоционального стату­са, снижению агрессивности, уменьшению депрессии.

Наконец, имеются данные о иммуномодулирующей активно­сти Легалона. По данным N.Fener и G.Csomos [27], длительная терапия Легалоном привела не только к снижению уровня би­лирубина, аминотрансфераз и уГТП в сыворотке крови таких больных, но и способствовала снижению повышенного содер­жания Т-супрессоров (CD8) и возрастанию бластной трансфор­мации лимфоцитов. При выраженной мезенхимальной реакции и тяжелой форме алкогольного гепатита оправдано назначение глюкокортикостероидов (преднизолона или метипреда) в дозах 30—40 мг/сут на протяжении 4 нед. В то же время при среднетя-желом алкогольном гепатите ГКС не показаны и с успехом могут бЬ1ть заменены на этимизол. Эффективно сочетайте применение

этимизола и 3—4-сеансового курса иммунокорригирующего плазмаф_е.

реза.

Пересадка печени возможна на стадии алкогольного цирро­за. Показания к ее проведению, по мнению зарубежных иссле­дователей [49], должны включать в себя абстиненцию в течение по крайней мере, 6 мес, отсутствие психических нарушений и внепеченочных проявлений алкогольной болезни, адекватное социально-экономическое положение. При возобновлении зло­употребления алкоголем у таких пациентов алкогольное пораже­ние печени рецидивирует.

Цирроз печени. Прогрессирование любой формы хроническо­го заболевания, несмотря на консервативное лечение, ведет к развитию цирроза печени с присоединением портальной гипер-тензии и сопутствующих ей осложнений. Причем, исходя из на­личия активной мезенхимальной реакции, предлагается выде­лять активный и неактивный циррозы. Характерные для цирроза морфологические изменения реализуются в возникновение ас­цита. Причиной этого варианта исхода хронического гепатита может быть также снижение онкотического давления плазмы крови за счет снижения продукции печенью лабильных протеи­нов и повышение активности ангиотензин-ренин-альдостероно-вой системы на фоне циркуляции эндогенных вазодилататоров. Накопление асцитической жидкости ведет к повышению внут-рибрюшного давления с подъемом диафрагмы, что ограничивает дыхательную функцию легких, тем более что у более чем 10% та­ких больных асцит сопровождается правосторонним плевраль­ным выпотом различной выраженности. При прогрессировании асцита и сохранении системной вазодилатации происходит сни­жение системного артериального кровотока и может развиться тяжелая нефропатия, так называемый гепаторенальный синдром-От 42 до 73% больных циррозом печени погибают в течение 1 года с момента появления клинически значимого асцита.

Основой лечения асцита при болезнях печени считается огра­ничение потребления воды и поваренной соли и назначение па­тогенетически оправданных диуретиков. Препаратом первого вы­бора считается антагонист альдостерона — спиронолактон (Альдак-тон, Верошпирон), который назначают, начиная со 100 мг/сут, ^в возрастающих дозах до 400 мг/сут. Действие других калийсбере-гающих диуретиков, в частности амилорида, менее результатйВ-но. При тяжелом асците и появлении периферических отек°в

комбинируют антагонисты альдостерона с петлевыми диуретика­ми например, с фуросемидом. Новый петлевой диуретик — то-пасемид (Унат), имеющий более длительный период выведения, имеет в данной клинической ситуации преимущества перед фу­росемидом, оказывая более выраженное натрийуретическое дей­ствие [30].

Целью диуретического воздействия является увеличение диу­реза не более чем на 500 мл/сут. Добиваться большего эффекта не следует, так это может привести к снижению ОЦК и волемичес-ки обусловленным гемодинамическим расстройствам с наруше­нием функции почек. Однако постепенно развивается рефрактер-ность к диуретикам. Асцит считают диуретико-рефрактерным, если для поддержания диуреза доза антагонистов альдостерона достигает 300-400 мг/сут, а фурасемида — 120—160 мг/сут [47].

Применение парацентеза с удалением значительной части асцитической жидкости (до 10 л) не решает проблемы купирова­ния диуретико-рефрактерного асцита. Учитывая значительную гипоальбуминемию и безвозвратную потерю лабильных протеи­нов в удаляемую асцитическую жидкость, создается опасность значительных нарушений гемодинамики. Приходится использо­вать заместительную терапию альбумином до 6—8 г донорского альбумина на 1 л удаляемой при парацентезе жидкости, и это считается стандартом безопасности [18].

Несмотря на доказанную успешную альтернативу использования в таких случаях препаратов Декстрана 70 [25] — в наших условиях Полиглюкина, Неорондекса, Полиглюсола или препаратов гидрок-сиэтилированного крахмала (Хэс-стерил Fresenius, рефортан, стабизол Berlin Chemi, инфукол Serum-Werk Bernburg) — следует не забывать об опасности их длительного применения. Речь идет о развитии приобретенного тезаурисмоза при частом использо-» вании этого кровезаменителя с блокадой фагоцитарной актив­ности непаренхиматозных клеток печени. Это ятрогенное по­следствие использования синтетических коллоидов определенно значимо, если учитывать возможность развития у данных паци­ентов такого тяжелого осложнения асцита, как бактериальный перитонит. Смертность от асцит-перитонита может достигать 40% Даже при своевременном использовании современных антибакте­риальных химиотерапевтических средств [26].

Кроме того, следует учитывать, что неоднократная эвакуация а^сЦитической жидкости приводит к критическому снижению

содержания белка в плазме крови, тяжелой трофической недо­статочности. Асцитическая жидкость содержит 10—25 г белка / _л жидкости, большая часть которого представлена альбумином Соотношение А/Г существенно выше, чем в плазме крови боль­ного. Поэтому асцитическая жидкость определенно биологиче­ски ценный субстрат, что послужило формированию идеи внут­ривенной реинфузии жидкости, полученной при парацентезе.

Метод реинфузии асцитической жидкости применяется в двух вариантах: прямое вливание нативной жидкости [4, 9, 10] или реинфузия ее после экстракорпоральной концентрации с помо­щью лиофилизации [8] либо ультрафильтрации или каскадной фильтрации [15, 35, 46].

Прямое переливание удаляемой асцитической жидкости (создани­ем активного контура перитонеальный дренаж — системная вена) выявило возможность развития серьезных токсико-аллергичес-ких реакций. Такие реакции особенно часты в тех случаях, когда реинфузия проводится на фоне активного цирроза и асцитическая жидкость содержит значительное количество денатурированно­го альбумина и слущенного мезотелия, токсических веществ как следствия активности воспалительного процесса в печени.

Это заставляло применять асцитосорбцию (при включении в активный перфузионный контур колонки с угольным сорбентом) или внутриконтурную обработку АЖ светом низкоэнергетического гелий-неонового лазера или озонированием переливаемой жид­кости. Борисовым А.Е. и соавт.[3] при использовании такого подхода установлено, что непосредственный эффект курса реин­фузии такой АЖ в 49% случаев приводит к тому, что асцит разре­шался или становился транзиторным. Но почти в 30% наблюде­ний терапевтический эффект отсутствовал, асцит сохранялся. .

Отсюда возникли два принципиально важных подхода — обес­печение наибольшей оптимизации состава АЖне только ее концен­трацией, но и существенной модификацией состава с извлечением патологически опасных примесей. Это было решено нами за счет концентрации АЖ с последующим ее замораживанием для осаж­дения криопреципитата и последующей сорбции, что обеспечи­вало регулируемую фракционную реинфузию [17] и создавало возможность переноса такого пособия из хирургической клини­ки в терапевтическую.

Для этого вся АЖ, забранная при парацентезе с соблюдением асептики, в ближайшее время после заготовки подвергалась

ультрафильтрации с использованием стандартного диализатора ДИП-02—02. Это позволяло уменьшить объем заготовленной жидкости в 3—4 раза с сохранением в ней белка. Полученный концентрат АЖ быстро замораживали в бытовом морозильнике при температуре — 20 °С и хранили в таком виде. Непосредст­венно перед использованием необходимое количество концент­рата размораживали и подвергали сорбции в изолированном перфузионном контуре на сорбенте Актилен.

Показано, что с помощью такой криомодификации АЖ до­стигали удаления примесей и ЭТС — олигопептидов и молекул средней массы (в 3 раза), билирубина, мочевины в 1,5—2 раза. При этом содержание общего белка в концентрате не менялось (рис. 5.1), а содержание альбумина оставалось практически тем же. Такая модификация АЖ приближает ее по составу к плазме крови и дает возможность использовать ее как кровезаменитель в условиях перфузионной или хирургической операции.

«^ис— 5.1, Концентрация белка в асцитической жидкости в ходе ее обработки: УФ — ультрафильтрация, КС — криосорбция.

Реинфузию криомодифицированного концентрата АЖ в объ­еме 2—3 л проводили за 1—2 сеанса в течение 1—2-х дней. Она проходила без существенных реакций и позволяла купировать

обычное для таких больных снижение концентрации плазмен­ного белка в ответ на лапароцентез (рис. 5.2). Установлено, что после реинфузии концентрата заметно улучшалась функция по­чек, что проявлялось увеличением темпа диуреза, который ино­гда превышал объем реинфузированного концентрата АЖ, а так­же отчетливым снижением азотемии без существенного сниже­ния уровня глобулинов. Это заставило расширить терапию в направлении патогенетического воздействия.

А.С. Логинов и Ю.Е.Блок [6] обоснованно относят как ХАГ, так и завершающие их циррозы к органоспецифическим ауто­иммунным заболеваниям. Это подтверждают и данные наших

Рис. 5.2. Динамика концентрации общего белка сыворотки крови больных с резистентным асцитом.

исследований с выявлением специфических антител к клеткам печени, гипергаммаглобулинемии с увеличением содержания иммуноглобулинов и ЦИК одновременно с наличием асцита [17]. Учитывая доказанные факты участия иммунных механиз­мов в формировании цирроза печени и сохранение такой актив­ности даже на фоне напряженного диуретико-резистентного ас­цита, считали оправданным использование концентрата АЖ для плазмозамещения при проведении операций иммунокорригиру-ющего плазмафереза таким пациентам.

Установлено, что такой вариант гемокорригирующей перфу­зии не приводит к заметному снижению концентрации плазмен­ного белка и не сказывается на показателях красной крови и со­держании тромбоцитов в периферической крови таких пациен­тов, а также на активности плазменных факторов свертывания. у всех больных наблюдали иммунокорригирующий эффект тако­го варианта плазмообмена. Характерной чертой было отчетливое замедление СОЭ как интегрального показателя острофазовых реакций. В протеинограмме значимо изменялось соотношение альбуминов и глобулинов. Снижение концентрации у-глобулина сопровождалось сопряженным уменьшением плазменной кон­центрации иммуноглобулинов всех классов (рис. 5.3).

Одновременно существенно снизился уровень ЦИК. Отме­чено также изменение функциональных показателей клеточного иммунитета с активацией супрессорных механизмов. Снижение

Рис. 5.3. Динамика содержания иммуноглобулинов в плазме крови под влия­нием плазмообмена.

избыточного аутоиммунного ответа сказалось и на других пока­зателях активности цирроза, в частности уменьшилась концент­рация билирубина в сыворотке крови с нормализацией активно­сти сывороточных аминотрансфераз, особенно АлАТ.

Противопоказанием для проведения такой операции считали декомпенсированную стадию цирроза печени, а также угрозу ре­цидива кровотечения из варикозных вен пищевода при неустой­чивом гемостазе после недавно перенесенного эпизода кровоте­чения. Вне эпизода кровотечения варикозное расширение вен пищевода даже IV степени не считали противопоказанием к про­ведению перфузионной операции ЭГК. Достигнутый эффект эк­стракорпоральных операций иммунокоррекции поддерживали назначением базисной терапии с длительным применением пре­паратов ГКС до дозы 30 — 35 мг преднизолона в сутки или этими-зола по 0,3 мг в сут, либо делагила по 25 мг/сут. Следует признать, что такое решение, кроме того, позволяет снизить необходимость в хроническом парацентезе при упорно персистирующем асците.

В целом значимая эффективность предлагаемых вариантов экстракорпоральной детоксикации и гемокоррекции при забо­леваниях печени колеблется от 66 до 50%. Об этом свидетельст­вует собственный клинический опыт ее применения в Клиниче­ском Центре экстракорпоральной детоксикации ВМедА у 344 больных за последние 10 лет (табл. 5.1).

Таблица 5.1 ^

Диагноз заболевания	Результат ЭКГ			Итого
	хороший	удовлетво­рительный	неудовлетво­рительный
Хронический активный гепатит (ХАГ) ХАГ с исходом в цирроз печени Механическая желтуха и холестатический гепатит Цирроз печени с диуре-тико-резистентным ас­цитом Всего	121 43 27 12 203 (59,0%)	47 26 12 9 94 (27,3%)	14(7,7%) 24 (25,8%) 5 (11,4%) 4 (16,0%) 47 (13,7%)	182 93 44 25 344

Альтернативой хроническому парацентезу считается наложе­ние трансюгулярных портосистемных шунтов, перитонеоюгу-

_лярных шунтов, например, шунта с клапаном Le Veen в случаях, _не поддающихся консервативному лечению. Однако, такая опе­рация не показана при выраженной печеночно-клеточной недо­статочности из-за высокой операционной летальности, а также при указании на кровотечение из расширенных вен пищевода в анамнезе. У некоторых больных при асците, рефрактерном к ди­уретикам, выживаемость в течение 1 года составляет менее 50%, что заставляет обсуждать возможность трансплантации печени. По более поздним данным S. Hillaire и соавт. (1993), выживае­мость больных с успешно наложенным шунтом более 67% через 3 года — 55,2%. Тем не менее перитонеовенозное шунтирование должно рассматриваться как вмешательство с высоким хирурги­ческим риском и применяться только при неэффективности со­временных возможностей неоперативного лечения.

Следует представлять, что за исключением асцитов, возника­ющих в связи с блокадой лимфатических путей на уровне груд­ного лимфатического протока, развитие значительного асцита свидетельствует об печеночно-клеточной дисфункции. Скри-нинговая шкала печеночно-клеточной дисфункции, по Чай-лду-Пью (Chield-Pugh), основана всего на пяти признаках, при­чем ведущим из них следует считать наличие выраженной энце­фалопатии в виде различных психоневрологических расстройств (табл. 5.2).

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) развивается вследствие пе­ченочно-клеточной недостаточности и портосистемного шунти­рования венозной крови. Этот синдром является закономерным осложнением цирроза печени и может развиваться после хирур­гической коррекции портальной гипертензии, наложения пор-токавальных анастомозов или других портосистемных шунтов.

Хотя патогенез ПЭ до конца не выяснен, при циррозах печени ведущая роль в поражении ЦНС принадлежит такому нейроток-сину, как аммиак, продукту распада кишечных белков и жизнеде­ятельности кишечных бактерий, а также токсинам энтеробакте-Рий. Другие патогенные факторы (меркаптаны, производные метионина, жирные кислоты с короткой цепью, фенол) при Циррозах печени имеют меньшее значение. Неионизированный аммиак легко проникает через гематоэнцефалический барьер, Неточные мембраны нейронов и мембраны митохондрий. В ми­тохондриях идет ферментативная реакция, в результате которой

^

Признаки	Градации
	А	В	С
Билирубин, мкмоль/л Альбумин, г/л Состояние питания Асцит Психоневрологические расстройства	35 Отличное Нет Нет	36-50 34-30 Хорошее Легко контро­лируется Минимальные	>51 Резистентный Кома

Примечание. Каждый из приведенных показателей в градации А оцени­вается в 1 балл; эти же показатели в градации В оценивают в 2 балла, а в градации С — в 3 балла. По суммарным показателям выделяют три уровня ПКН: адапта­ционно допустимая — 5-6 баллов, значительная — 7-9 баллов и предельная ПКН — более 9 баллов.

из иона аммония и а-кетоглютарата образуется глутамат. В связи с оттоком а-кетоглютарата снижаются окисление глюкозы и синтез АТФ, что ведет к энергетическому голоданию мозговых клеток [33]. Кроме того, аммиак способствует проникновению нейротоксических ароматических кислот в ЦНС и оказывает не­благоприятное влияние на постсинаптические структуры мозга [50].

Синдром ПЭ при наличии хронического портосистемного шунтирования может развиться при наличии умеренной выра­женности печеноклеточной недостаточности, что определяется рядом неблагоприятных условий. К ним следует отнести:

• повышенное потребление белка, особенно животного, с пи­
  щей;
• инфекцию, особенно кишечную и внутрибрюшинную, в том
  числе скрытую, как, например асцит-перитонит;
• желудочно-кишечное кровотечение;
• запор;
• дегидратацию;
• электролитные расстройства, гипокалиемию и алкалоз.

Хотя ПЭ нередко развивается спонтанно при декомпенсиро-ванном циррозе печени, ряд факторов способствует ее развитию. В первую очередь, это электролитные расстройства вследствие диуретической терапии, поносов и рвоты, гиповолемия в резуль­тате лапароцентеза и кровотечения, хирургического вмешатель­ства. Следует отметить, что больные циррозом печени очень чув­ствительны к опиатам, бензодиазипинам и другим седативным средствам. Клинические проявления ПЭ включают в себя мен­тальные и психические расстройства, нервно-мышечные рас­стройства и характерные изменения ЭЭГ. Ранние проявления характеризуют эмоциональная лабильность, раздражительность, головная боль, нарушения сна, тремор рук и грубые нарушения почерка, снижение памяти и неудача с пробой на обратный счет от 20. Появление в распоряжении клиницистов портативных приборов (таких как Ammonia Checker) позволяет контролиро­вать уровень аммиака в крови и ликворе по ходу лечения. Купи­рование энцефалопатии наиболее успешно, если его начинают на первых стадиях этого синдрома при устранении факторов, способствующих его развитию и прогрессированию [18].

^ ПЭ различной выраженности, вплоть до метаболической комы, являются:

• ограничение белка в питании, как в энтеральном, так и в па­
  рентеральном, особенно стандартных аминокислотных сме­
  сей, содержащих ароматические кислоты;
• коррекция электролитных нарушений, прежде всего гипока-
  лиемии;
• деконтаминация кишечника и его освобождение от азотосо-
  держащих веществ и лекарств;
• энтеросорбция (прерывание печеночно-кишечного кругообо­
  рота токсических субстанций);
• использование средств, нейтрализующих клеточные эффек­
  ты циркулирующих токсических субстанций — глутаминовая
  кислота (?), аргинин (Гепастерил А, Эукол), орнитин (Орни-
  цетил, Гепа-Мерц), обеспечивающих связывание аммиака.
  Деконтаминация кишечника достигается применением не-

всасывающихся антибиотиков — канамицина, тобрамицина, по-лимиксина Б, а освобождение кишечника — в идеале, примене­нием лактулозы (Дюволак, Ливолак, Порталак). Ее назначают По 30 — 45 мл 2—3 раза в день до достижения послабляющего эф­фекта (дефекация — 2—3 раза в день). Этот синтетический диса-

харид не всасывается в тонком кишечнике, но в толстой кишке под влиянием лактобактерий разлагается с освобождением ионов водорода, что связывает свободный аммиак и увеличивает его диффузию из крови в кишечник. Закисление кишечного со­держимого создает условия для подавления роста бактероидов, являющихся основными продуцентами аммиака. За счет осмо­тического эффекта лактулоза почти в 2 раза увеличивает объем кала и уменьшает время транзита по толстой кишке, способствуя выведению бактерий и продуктов их жизнедеятельности. Сани­рующий эффект лактулозы может быть усилен сочетанием с ка-намицином. Альтернативой лактулозе могут быть только высо­кие сифонные клизмы на фоне применения невсасывающихся антибиотиков.

Энтеросорбция с помощью угольных сорбентов (полифепан, ФАС-э, СКТ-6А ВЧ) или Энтероката может быть применена для закрепления полученного терапевтического эффекта после вы­ведения больного из энцефалопатии.

Основу санации внутренней среды составляет применение средств, нейтрализующих аммиак во внутренней среде организ­ма. Средствами первого выбора являются препараты: L-орни-тин-Ь-аспартата (Гепа-Мерц) и L-орницетил-а-кето-глютарата (Орницетил). Их действие на обмен аммиака обусловлено не­сколькими механизмами, прежде всего образованием из него мочевины [34, 43, 45]:

• орнитин включается в мочевинный цикл в качестве субстрата
  (на этапе синтеза цитруллина);
• орнитин является стимулятором карбомаил-фосфататсинте-
  тазы I (первого фермента синтеза мочевины);
• аспартат также включается в мочевинный цикл (на этапе
  синтеза аргинин-сукцината). Кроме того, аспартат станови­
  ться субстратом для синтеза глутамина, участвуя в связыва­
  нии аммиака в перивенозных гепатоцитах, мозге и даже дру­
  гих тканях.

Клинический опыт применения препаратов L-орнитина У больных циррозом печени с порто-печеночной энцефалопатией и гипераммониемией свидетельствует о том, что он является бы­стродействующим и безопасным средством для ликвидации пси­хомоторных нарушений при снижении гипераммонием ии [14]-Это воздействие не исключает других лечебных мероприятий, имеющих не синдромальную, а патогенетическую направлен-

ность, например, купирование портальной гипертензии, стиму­ляция диуреза и применение экстракорпоральных методов де-токсикации. Некоторые исследователи допускают применение наружного лимфодренирования с замещением удаляемой токсич­ной лимфы детоксицированной асцитической жидкостью с не­изменным непосредственным положительным эффектом такого варианта активной детоксикации [3].

У больных с циррозом печени, особенно протекающим с ди-уретико-резистентным асцитом, возможно и другое угрожающее жизни состояние. Оно чаще всего определяется как гепаторена-льный синдром (ГРС), если его рассматривать только как быстро прогрессирующую почечную недостаточность у больных цирро­зом печени. Хотя острая азотемия у таких больных может пред­ставлять и классическую ОПН, связанную с острым тубулярным некрозом, эта форма считается особым видом тяжелой почечной дисфункции.

M.Epstein [24] определяет ГРС как необъяснимую почечную несостоятельность у больного с болезнью печени в отсутствии клинических, лабораторных и анатомических доказательств дру­гих известных причин ОПН. Тем самым эта патология отделяет­ся от других расстройств, которые могут быть определены как псевдо ГРС и вызываются токсическими, гематологическими, неопластическими, гемодинамическими причинами или инфек­ционными процессами. Важность дифференциации последнего синдрома состоит в том, что повреждающее действие таких рас­стройств может быть купировано, если оно устанавливается до­статочно рано и они адекватно лечатся.

ОПН такого типа может развиваться довольно быстро, воз­никая у больных, у которых за несколько дней до развития ГРС еще сохранялся нормальный уровень креатинина крови. Хотя во многих случаях явной причиной является уменьшение эффек­тивного ОЦК за счет парацентеза, интенсивной диуретической терапии или гастродуоденального кровотечения, имеются слу­чаи, когда ГРС развивается в отсутствие видимой причины. Как правило все больные с ГРС имеют напряженный асцит, далеко зашедшее хроническое заболевание печени и портальную гипер-тен’зию. Совершенно очевидно, что ГРС может развиваться и у пациентов с минимально выраженной желтухой и умеренными внешними проявлениями печеночной дисфункции. Среди ятро-^Генных факторов развития значительной почечной дисфункции

при циррозе печени следует отметить применение нестероидных противовоспалительных средств, особенно препаратов индоме-тацина.

Патогенез ГРС определяется несколькими факторами, роли которых еще нельзя считать окончательно установленными:

• уменьшением эффективного ОЦК при снижении способно­
  сти к спонтанной реституции;
• внутрипочечным перераспределением кровотока при актива­
  ции ангиотензин-рениновой системы;
• снижением продукции простагландинов или скорее дисба­
  лансом между вазоконстрикторными и вазодилататорными
  метаболитами арахидоновой кислоты;
• повышением активности симпатической нервной системы,
  что ведет к вазоконстрикции почечных микрососудов и уме­
  ньшению почечной фильтрации;
• системной эндотоксинемией как следствия неполной инак­
  тивации микробно-токсической информации, поступающей
  из кишечника, или через портосистемные шунты.
  Следует подчеркнуть, что ГРС — функциональное почечное

нарушение, возникающее в контексте портальной гипертензии и печеночной недостаточности. Недавняя согласительная конфе­ренция Международного Асцит-клуба [19] определила основные диагностические критерии этого синдрома — пять главных и пять дополнительных.

Главные критерии

1. Хроническая или острая патология печени с явной пече­
   ночной недостаточностью и портальной гипертензией.
2. Креатинин сыворотки крови менее 1,5 мг% (130 мкМ/л)
   или 24ч-клиренс креатинина (ССГ24) менее 40 мл/мин.
3. Отсутствие избыточных потерь жидкости (почечных или
   желудочно-кишечных) — циркуляторного шока, бактериальной
   инфекции или недавнего использования нефротоксичных ле­
   карственных средств.
4. Нет существенного улучшения почечной функции после
   отмены диуретиков или быстрой плазмоэкспансии вливанием
   1,5 л солевого кровезаменителя (уменьшение креатинина сыво­
   ротки до 1,5 мг% или повышения ССГ24Д0 40 мл/мин).

5. Протеинурия меньше 500 мг/сут и нет УЗИ-доказательств обструктивной уропатии или паренхиматозного заболевания по­чек.

Дополнительные критерии

1. Объем мочеотделения
2. Натрий мочи > 10 мМоль/л.
3. Осмоляльность мочи > осмоляльности плазмы.
4. Эритроциты в моче
5. Натрий сыворотки крови Лабораторный скрининг ГРС может быть основан всего на

четырех критериях (табл. 5.3).

^

Дифференциальный диагноз острой азотемии у больных с заболеваниями печени

Критерии	Преренальная азотемия	Гепаторенальный синдром	ОПН
U/PCr		> 30: 1
Na мочи, ммоль/л			> 30
Осмоляльность мочи	На 100 мОсм/кг	На 100 мОсм/кг	Равна осмоляль­ности плазмы
Мочевой осадок	> осмоляльности плазмы	> осмоляльности плазмы	Цилиндры, по­чечный эпителий

При этом следует учитывать возможность ошибок в опреде­лении уровня креатинина (ложное снижение) на фоне гиперби-лирубинемии, особенно при использовании биохимических ана­лизаторов-автоматов [32].

В дополнение этот синдром по темпу развития может быть Разделен на два типа: тип /(быстро прогрессирующая ОПН в те­чение 2 нед) и тип II (медленное нарастание почечной дисфунк­ции — на протяжении месяцев). Исходя из этих критериев уста­новлено, что ГРС — действительно нередкое осложнение цирроза Печени. Наблюдая большое количество неазотемических боль-Пых циррозом печени, Gines A. et al. [31] сообщили о почти 40% ^в°зможности развития такого синдрома на протяжении последу­ющих 5 лет у пациентов с асцитом печеночного происхождения.

Только в половине случаев были выявлены такие предрасполага­ющие факторы, как бактериальная кишечная инфекция или га-стро-интестинальное кровотечение.

ГРС — тяжелое осложнение цирроза с медианой выживаемо­сти всего 1,7 нед. Важно, что эти авторы показали, что низкая концентрация иона Na ( 3,5 мкг/л) незави­симо связаны с высоким риском развития ГРС.

Микроскопически почки больных с ГПС нормальны и могут быть даже пересажены больным, ожидающим пересадки почек [Koppel M.N. et al., 1969]. Действительно, физиологической основой ГРС является интенсивная интраренальная вазоконст-рикция, которая обусловлена снижением эффективного ОЦК. Когда развивается портальная гипертензия, артериальное крово­обращение становится гипердинамическим с чревной и перифе­рической вазодилатацией. Это снижает эффективный ОЦК из-за задержки натрия и воды через стимуляцию ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы и неосмотическую секрецию ан­тидиуретического гормона.

Позднее, когда в ходе болезни печени развивается асцит и внеклеточная жидкость теряется в полости брюшины, нарастает истощение внутрисосудистого объема жидкости, несмотря на максимальную «жадность» почек к воде и Na. Окончательно ис­тощение объема жидкости становится настолько существенным, что возникает афферентная артериолярная вазоконстрикция. Клубочковая фильтрация драматически снижается и развивается ГРС. Возможно, в это время важную роль играет почечное выде­ление эндотелина. Если вазоконстрикция сохраняется долго или если по ходу болезни происходят дополнительные патологиче­ские события (инфекция, диарея, кровотечение), на вазоконст-рикцию накладывается острый тубулярный некроз.

Лечение больных с ГРС должно строиться на доказательном исключении других видов почечных дисфункций и факторов, способствующих развитию данного синдрома. Общие меропри­ятия включают уменьшение поступления в организм больного натрия, коррекцию расстройств кислотно-основного равнове­сия, анемии и купирование энцефалопатии. Специальные тера­певтические мероприятия традиционно включают реинфузию асцитической жидкости, применение вазодилататоров, исполь­зование гемодиализа или гемофильтрации. Реинфузия асцити-

ческой жидкости, особенно модифицированной, в значительной мере решает проблему поддержания эффективного ОЦК у таких больных.

Попытки регионального использования как неспецифиче­ских вазодилататоров — ацетилхолина и папаверина, так и спе­цифических — фентоламина, а также стимуляция вазодилата-торных бета-адренергических рецепторов изопротеренолом не дали существенного эффекта даже на коротком интервале времени. Прямая стимуляция почечных допаминэргических рецепторов допамином обеспечила только умеренный эффект с небольшим увеличением мочеотделения и экскреции натрия. И только ис­пользование перорального аналога PgE1 по 0,4 мг три раза в день в сочетании с инфузией альбумина, по данным J.Fevery et al. [29], повышало объем мочи в 3—4 раза с уменьшением уровня креатина сыворотки и купированием гипонатриемии.

В соответствии с принципами доказательной медицины ге­модиализ неэффективен у больных с ГРС. Единичные публика­ции о восстановлении почечной функции у таких пациентов скорее относятся к развитию острой почечной патологии на фоне хронических заболеваний печени [39]. Кроме того, следует учитывать гемодинамическую нестабильность, связанную с тя­желой печеночной патологией, в ответ на подключение к аппа­рату для гемодиализа. Исходя из этого, предпочтение отдается использованию продолженной артерио-венозной или вено-венозной гемофильтрации, что позволяет эффективно удалять избыточную тканевую жидкость без проявления гемодинамической нестаби­льности [23].

Если подвести итоги этой трудной проблемы, то при опреде­лении тактики ведения такого больного можно опираться на до­статочно простой алгоритм (рис. 5.4).

Считается, что такое решение позволяет поддерживать со­стояние больных, ожидающих пересадки печени. К сожалению, многие терапевтические меры, предложенные на протяжении последних десятилетий для поддержания функции почек у таких больных, оказались недостаточно эффективными [40]. Радика­льно проблему ГРС может решить только пересадка печени. Установлено, что ортотопическая пересадка печени, считающа­яся в настоящее время реально эффективным методом при позд­них стадиях заболевания печени, приводит к реституции почеч-

Рис. 5.4. Острая почечная недостаточность

ных функций у больных с ГРС. По данным зарубежных авторов, актуриальная выживаемость на протяжении 2 лет не отличается от выживаемости пациентов без признаков этого синдрома [21].

Реально имеются два терапевтических подхода в предупреж­дении ГРС у пациентов, ожидающих пересадки печени. Первый состоит в длительной инфузии простагландинового препарата терлипрессина до момента трансплантации печени. Это лекарст­венное средство вызывает чревную и периферическую вазокон-стрикцию, но уменьшает активность системы ренин-ангиотен-зин-альдостерон, что приводит к восстановлению функции по­чек. Проблема — в доступности лекарства: как только введение его прекращается, ГРС рецидивирует [42]. Другое паллиативное решение — в наложении трансюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта [20].

Представленные аспекты терапевтической гепатологии не исчерпывают всего объема лечения с применением эфферент­ных методов так называемых диффузных заболеваний печени.

Особенности тактики в случаях поражения печени при болезнях обмена, среди которых следует упомянуть идиопатический гемо-хроматоз и болезнь Вильсона—Коновалова, будут рассмотрены в главе 9.

Литература

1. Апросина З.Г., Серов В.В. Хронические вирусные заболевания печени: пато-
   и морфогенез, клиническая характеристика//Терапевт. арх. — 1995. — Т.67,
   №5. — С. 77-80.
2. Бацков С. С. Клиническая гепатология сегодня: успехи и проблемы//Актуа­
   льные вопросы клиники, диагностики и лечения. — СПб: ВМедА. — 1997. —
   С. 17-20.
3. Борисов А.Е., Андреева Г.Н., Ибадилъин А.С. и др. Реинфузия асцитической
   жидкости при циррозе печени//Эфферентная терапия. — 1996. — Т. 2, №2. —
   С. 36-41.
4. Журавлев В.А., Сухорукое В.П., Шишкин Б.А. Реинфузии асцитической жид­
   кости при лечении асцитов у больных циррозом печени//Сов. медицина. —
   1983. — №2. — С. 95-97.
5. Крель /Т.Е., Игнатова Т.М., Апросина 3. Г. и др. Опыт лечения хронического
   гепатита С интерфероном-2Ь, человеческим лейкоцитарным интерфероном-а и ком­
   плексом цитокинов//Клинич. фармакол. терапия. — 1996. — №1. — С. 24—27.
6. Логинов А.С, Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени. — М.:
   Медицина, 1987. — 269 с.
7. Лопаткина Т.Н. Алкогольная болезнь печени//Новый мед. журн. — 1995. —
   Т.1, №1. -С.16-19.
8. Лыткин М. И., Еременко В.П., Катаева Г.А. О возможности реинфузии ас­
   цитической жидкости // Вестн. хирургии. — 1972, Т. 127, №7. — С. 71-74.
9. Мансуров Х.Х. О патогенезе и лечении асцита при циррозах печени//Кли-
   нич. медицина. — 1981. — №1. — С. 12-15.

10. Моргунов Г.А., Юдаев И.Ю., Прохоров М.Ю. и др. Об использовании по­
    вторных массивных внутривенных реинфузии асцитической жидкости в комп­
    лексной терапии диуретико-толерантных асцитов при циррозе печени//Физио-
    логия и патология органов пищеварения. — Новосибирск: Наука, СО, 1986. —
    135 с.
11. Нейко В.Е., Процюк Е.П., Нейко Е.Л., Гайдаш В.Д. Лечение больных хрони­
    ческими диффузными заболеваниями печени с применением этимизола. —
    Киев: Вища школа, 1990. — 109с.
12. Николау А.В., Гельд В.Г., Волкова Р.А. Применение плазмафереза в лечении
    больных хроническим деструктивным туберкулезом легких//Экстракорпораль-
    ная детоксикация и гемокоррекция в клинической практике. Труды Воен.- мед.
    акад. — Т. 233. — СПб: ВМедА, 1993. — С. 62-64.
13. Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина, 1993. — 544 с.
14. Подымова С.Д., Надинская М.Ю., Буеверов А.О. Печеночная энцефалопа­
    тия: применение Гепа-Мерца и методы контроля его эффективности//Клинич.
    Фармакол. терапия. — 1996. — №1. — С. 19-21.

10. ПоляченкоА.П. Реинфузия концентрата асцитической жидкости, получен­
    ного методом ультрафильтрации, больным с циррозом печени и портальной ги-
    пертензией: Автореф. лис… канд. мед. наук. М., 1987. — 21 с.
11. Серов В.В., Лапши К. (ред). Морфологическая диагностика заболеваний
    печени. — М.: Мед., 1989. — 335 с.
12. Хохлов А. В., Вельских А. П., Костюченко А.Л. Эфферентные методы влече­
    нии циррозом обусловленного резистентного асцита//Эфферентная тера­
    пия. — 1996. — Т.2, №1. — С. 36-40.
13. Alderley М., O,Grady J. Hepatic disorders. Features and appropriate manage­
    ment // Drugs. — 1995. — Vol. 49, №1. — P. 83-102.
14. Arroyo V., Gines P., Gerbes AL et al. Definition and diagnostic criteria of refrac­
    tory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis//Hepatology. — 1996. — Vol. 23,
    №2. — P. 164-176.
15. Brensing K.A, Textor J. Shrunk H et al. Transugular intrahepatic portosystemic
    stentshunt for hepatorenal syndrome//Lancet. — 1997. — Vol. 349. — P. 697-698.
16. Conwa T.A., Morris C.A., Goldstein R.M. et al. Long term survival and renal func­
    tion following liver transplantation in patient with and without hepatorenal syndro-
    me//Transplantation. — 1991. — Vol. 52, №4. — P.428-435.
17. Desmet V., Gerber M., Hoofnagle J.M. et al. Классификация хронического ге­
    патита: диагностика, определение степени тяжести и стадии течения//Рос. журн.
    гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1995. — Т. 5, №2. —
    С. 38-45.
18. Epstein М., Perez G.O., Bedoya L.A., Molina R. Continuos arteriovenous ultrafil­
    tration in cirrotic patients with ascit or renal failure//lntern.J. Artif. Organs. —
    1986. — Vol. 9, №3. — P. 253-259.
19. Epstein M. Hepatorenal syndrome//Acute Renal Failure/Ed, by J.V.Lazarus &
    B.M.Brenner. Churchill Livingstone, New York, 1993. — P. 231-245.
20. Fassio E., Terg R., Landeira G. et al. Paracentesis with Dextran 70 vs paracentesis
    with albumine in cirrhosis with tense ascites: results of randomised study//J. Hepa­
    tol. — 1995. — Vol.14, №2. — P.310-316.
21. FelisartJ., Rimola A., Arroyo et al. Cefotaxime is more effective than is ampicil-
    lin-tobramycin in cirrhosis with severe infections.//Hepatology. — 1985. — Vol. 5,
    №4. — P. 457-462.
22. FenerJ., Csomos G. Alkogolbeclingte Leberkrankungen. Bei Zirrhose jetz hohere
    Uberlebens — Chance//Aitzl. Pracis. — 1990. — H. 42. — S. 16-18.
23. Ferenci P., Dragosics D., Dittrich H. et al. Randomised controlled trial of silimarin
    treatment in patients with cirrhosis of the liver//J Hepatol. — 1989. — Vol. 9,
    №1. — P.105-113.
24. Fevery J., Van Custem E., Nevens F. et al. Reversal of hepatorenal syndrome by
    peroral misoprostol and albumin administration//.!. Hepatol. — 1990. — Vol. 11,
    №2. -P. 153-158.
25. Gerbes A., Bertheau-Reitha U., Falkner С et al. Advantages of the new look diu­
    retic torasemide over furosemide in patients with cirrhosis and ascites//.!. Hepa­
    tol. — 1993. — Vol.12, №5. — P. 353-358.
26. Gines A., EcorsellA., Gines P et al, Incidence, predictive factors, and prognosis of
    the hepatorenal syndrome in cirrhosis with ascites//Gastroenterology. — 1993. —
    Vol. 105, №2. — P. 229-236.
27. Halstead A.C., Nanji A.A. Artefacturial lowering of serum creatinin in the presen­
    ce of hyperbilirubinemia//JAMA. — 1984. — Vol. 251, №1. — P.38-41.

33. Haussinger D. Nitrogen metabolism in liver: structural and functional organisati­
    on and physiological relevance//Biochem. J. — 1990. — Vol. 267, №2. — P. 281-290.
34. Hendricks R., Hellwey H.-R. Therapie von Leberkrankungen mit oral verabreich-
    tem Ornitin-Aspartat//Med. Welt. — 1984. — Vol. 35. — S. 59-6-600.
35. Hwang E.R., Sherman R.A., Mehta S. et al. Dialitic ascitic ultrafiltration in refrac­
    tory ascites//Amer. J. Gastroent. — 1982. — Vol. 77, №9. — P. 652-654.
36. Johnson P.J., McFarline I.G., Edelston A.L. The natural course and heterogeneity
    of autoimmunetype chronic active hepatitis//Semin. Liver Dis. — 1991. — Vol.11,
    №2. — P. 187-196.
37. Jomes E., Bergasa N. The pruritus of cholestasis: from bile acids to opiate antago-
    nists//Hepatology. -1990. — Vol.11, №1. — P. 84-87.
38. Kaplan M.M. Primary biliary cirrhosis//New Engl. J. Med. — 1987. — Vol. 316,
    №5. — P. 521-528.
39. Keller F., Wagner K., Lenz T. etal. Hemodialysis in «hepatorenal syndrome»: re­
    port on two cases//Gut. — 1985. — Vol. 926, №2. — P.208-214.
40. Laffi G., Lα Villa G., Gentilini P. Pathogenesis and management of the hepatore­
    nal syndrome//Semin. Liver Dis. — 1997. — Vol. 349. — P. 697-698.
41. LaRusso N.F., Wiesner R.H., LudwigJ., MacCarty R.L. Primary sclerosing cho-
    langitis//New Engl. J. Med. — 1984. — Vol. 310, №8. — P. 899-903.
42. Le Monte O. Hepatorenal syndrome — autcome after liver transplantation//Ne-
    phrol. Dialis. Transplant. — 1998. — Vol.13, №1. — P.20-22.
43. Leweling H. Effects of ornithine aspartat on plasma ammonia and plasmas amino
    acids in patients with liver cirrhosis//Hepatology. — 1990. — Vol. 10, Suppl. 1. — P. 28.
44. Markus B.H., Dickson E.R., Grambsch P.M. etal. Efficacy of the liver transplan­
    tation in patients with primary biliary cirrhosis//New Engl. J. Med. — 1989. — Vol. 320,
    №9. — P. 1709-1713.
45. Muller-Kengelbach P. Behandlung chronischen Leberschaden mit Ornithin-As-
    partat//Therapiewoche. — 1986. — Vol. 36. — P. 3743-3749.
46. Rossaro L., GraziottoA., Bonato С etal. Concentrated ascitic fluid reinfusion af­
    ter cascade filtration in tense ascitis//Dig. Dis. Sci. — 1993. — Vol. 38, №5. —
    P. 903-908.
47. Runyon B. Refractory ascites//Semin. Liver Dis. — 1993. — Vol. 13, №4. —
    P. 342-351.
48. Schworer H, Ramadori C. Treatment of pruritus: a new indication for serotonin
    type 3 antagonists//.!. Clin. Invest. — 1993. — Vol. 71, №4. — P. 659-662.

49. Sherlock S. Alcogolic liver disease//Lancet. — 1995. — Vol. 343. — P. 227-229.
5ft Sherlock S., Dooley J. Hepatic encephalopathy//Deseases of the liver and biliary

system. — Blackwell scientific Publications. — 1993. — P.86-101.

51. Vergani D., Vieli-Vergani G. Type II autoimmune hepatitis. What is role of the hepatitis С virus?//Gastroenterology. — 1993. — Vol. 104, №10. — P. 1870-1873.

29>35>

Источник: zavantag.com