Аутоимунный гепатит цирроз

Переезд склада в Европу.
Реализуем препараты от гепатита С в России по закупочной цене - ликвидация склада
Перейти на сайт

Retrospective analysis of autoimmune hepatitis-primary biliary cirrhosis overlap syndrome in Korea: characteristics, treatments, and outcomes
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4493358/

Синдром Overlap аутоиммунного гепатита (AIH) и первичного билиарного цирроза (PBC) (синдром перекрытия AIH-PBC) — редкое заболевание, которое не было четко охарактеризовано у корейских пациентов. В этом исследовании исследовались клинические особенности синдрома перекрытия AIH-PBC по сравнению с аналогами AIH и PBC.

Это ретроспективное когортное исследование включало 158 последовательных пациентов, которым был поставлен диагноз AIH (n = 61), PBC (n = 81) или синдром перекрытия AIH-PBC (n = 9) на основе Парижа и Международной группы аутоиммунных гепатитов (IAIHG) с 2001 по 2011 год в Корее. Мы ретроспективно сравнили клинические особенности этих трех групп, включая их биохимические характеристики, лечение, ответы и клинические исходы.

Пациенты с синдромом синдрома AIH-PBC проявляли биохимические характеристики как AIH, так и PBC, и показали аналогичный ответ на монотерапию урсодезоксихолевой кислотой (UDCA) как для пациентов с PBC. Однако ответ пациентов с синдромом синдрома AIH-PBC на УДХК и терапию стероидами был хуже, чем реакция пациентов с АИГ на терапию на основе стероидов (P = 0,024). Цирроз печени развился более быстрыми темпами у пациентов с синдромом синдрома AIH-PBC, чем в группе пациентов с АИГ (P = 0,013), но не было различий между пациентами с синдромом синдрома AIH-PBC и пациентами с PBC. Темпы развития декомпенсации печени не отличались существенно между группами.

У пациентов с синдромом синдрома AIH-PBC наблюдался худший ответ на комбинированную терапию УДХК и стероидов и более быстрое цирротическое прогрессирование по сравнению с пациентами с АИГ.

Аутоиммунный гепатит (AIH) и первичный билиарный цирроз (PBC) представляют собой различные категории заболеваний с различным диагнозом, лечением и прогнозом. Однако с конца 1970-х годов было предложено гетерогенное заболевание с перекрывающимися признаками как AIH, так и PBC: PBC с высокой аминотрансферазой сыворотки и AIH с холестатической картиной.12

Было предложено несколько критериев для диагностики и прогнозирования прогноза синдрома перекрытия. Пересмотренные и упрощенные критерии АИП от Международной группы аутоиммунных гепатитов (IAIHG) являются одним из наиболее часто используемых методов диагностики синдрома перекрытия34. Пациенты с ПБК, у которых также были диагностированы вероятные или определенные АМС, имели более высокий процент развития цирроза печени и его осложнений.567 Впоследствии была предложена модифицированная версия, которая устраняла отрицательные точки для присутствия антимитохондриального антитела в сыворотке (АМА). Этот новый критерий может предсказать необходимость лечения стероидами для пациентов с PBC.8910. Еще один хорошо зарекомендовавший себя метод — применить критерии Парижа как у пациентов с PBC, так и с AIH. Пациенты, у которых был диагностирован синдром перекрытия в соответствии с критериями Парижа, показали различную реакцию лечения на традиционную терапию и различный прогноз от классических заболеваний.1011

Однако диагностическое значение этих показателей по-прежнему находится на стадии обсуждения, и для преодоления нехватки знаний о синдроме перекрытия необходимы более клинические исследования. IAIHG заявила, что использование пересмотренных и упрощенных критериев для AIH в отношении синдрома перекрытия является недостаточным, поскольку система была создана с исключением пациентов, которые проявили тенденцию к PBC и другим заболеваниям, не связанным с AIH.12. Кроме того, был опубликован отчет о том, что Парижские критерии не смогли предсказать ответ на лечение урсодезоксихолевой кислотой (УДХК). 13 Для подтверждения диагностических критериев и клинических характеристик синдрома перекрытия было сообщено несколько клинических исследований из азиатских стран. Изучение синдрома перекрытия в Японии было диагностировано комбинированной модифицированной версией IAIHG и Парижских критериев, и исследование в Китае было диагностировано только клиническим впечатлением.1011 В предыдущем исследовании в Корее клинический результат пациентов с PBC с высоким Сообщалось о показателях IAIHG 5, однако клинические характеристики пациентов с синдромом перекрытия, которые были диагностированы в соответствии с системными критериями, не были идентифицированы. Более того, разница между синдромом перекрытия и AIH еще не была полностью оценена.

В этом ретроспективном когортном исследовании мы проанализировали клинические характеристики синдрома перекрытия в Корее из одного третичного реферального центра по сравнению с АГП и ПБК. Результаты ретроспективного анализа клинических исходов синдрома перекрытия, включая базовые характеристики, ответы на лечение и прогрессирование на цирроз печени, были проанализированы ретроспективно.

В исследование было включено 158 последовательных пациентов, которые были диагностированы как PBC или AIH с января 2001 года по декабрь 2011 года в больнице Сеульского национального университета. Мы сравнили клинические результаты синдрома перекрытия с клиническими исходами АГН и ППБ, включая биохимические характеристики, методы лечения и ответы, показатели прогрессирования цирроза и частоту декомпенсации печени, ретроспективно.

Для диагностики АИГ использовались как пересмотренные критерии IAIHG, так и упрощенные критерии IAIHG.34 Если пациент отвечал любым критериям, пациент определялся как вероятный или определенный пациент с АИГ; не менее 10 баллов по пересмотренным критериям и 6 баллов за упрощенные критерии до иммуносупрессивного лечения.

Для диагностики РВС должны быть выполнены как минимум две функции ПБК в соответствии с Парижскими критериями: (1) сывороточная щелочная фосфатаза (ALP)> 2 раза верхняя граница нормального (ULN) или гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ)> 5 раз ULN; (2) положительный тест для AMA; и (3) биопсия печени, показывающая поражение желчного протока.8.

Считалось, что у пациентов, которые выполнили оба диагностических критерия АИГ и ПБК, синдром перекрытия. Пациенты моложе 18 лет или старше 70 лет на момент постановки диагноза либо хронических носителей вируса гепатита В, либо вируса гепатита С, употребляющих алкоголь алкоголя (более 25 г / день), пациентов с болезнью Вильсона , гемохроматоз, дефицит антитрипсина альфа-1, наличие внепеченочной желчной болезни, хроническое заболевание печени, отличное от PBC и AIH, а также история злокачественности в течение 5 лет. Также исключены пациенты с историей предшествующей УДХК или иммуносупрессивной терапии.

Биохимические результаты были собраны из медицинских записей, включая АЛП, ГГТ, аспартат-трансаминазу (АСТ), аланиновую трансаминазу (АЛТ), международное нормированное соотношение протромбина (ПТ-ИНР), альбумин и общий билирубин. Сывороточный иммуноглобулин G (IgG) и иммуноглобулин M (IgM) собирали, если они были доступны ретроспективно. Все данные на момент постановки диагноза синдрома совпадения, AIH или PBC были собраны, а затем получены. Также регистрировали серологические тесты, включая AMA сыворотки, антиядерное антитело (ANA), антитело против гладких мышц (SMA) и микросомальное антитело типа 1 почки печени (LKM-1). Титр сыворотки AMA выше 1:20 и сывороточный SMA титр выше 1:80 считались положительным тестом. Для сыворотки ANA более 1:40 сывороточного ANA считалось положительным тестом. Если возможно, гистологические результаты также собирались. Все пациенты, у которых был диагностирован синдром перекрытия, подверглись биопсии печени. Три пациента с синдромом перекрытия с отрицательной АМА сыворотки были зарегистрированы как аутоиммунный холангит, РВС и параллельный РВС и АИГ, соответственно, в результатах биопсии.

Были собраны схемы лечения для каждого пациента, которые были либо монотерапией УДХК, либо стероидной терапией с или без другого иммунодепрессанта (терапия на основе стероидов), либо УДХК и стероидной комбинированной терапии. Режим для пациентов с АИГ, получивших УДХК в дополнение к стероиду, рассматривался как терапия на основе стероидов, потому что УДХК обычно не рассматривается как терапевтический агент для АИГ. Ответы на кортикостероиды с иммунодепрессантом или без него, включая азатиоприн, оценивали в соответствии с директивой AIH 2010 года от Американской ассоциации по изучению заболеваний печени.14 Клиническая ремиссия определялась как исчезновение симптомов, нормализация сывороточной аминотрансферазы, билирубина сыворотки и IgG. Неполный ответ был определен, когда не было прогрессирования клинических и лабораторных исследований, и ремиссия не была достигнута в течение 3 лет лечения. Если клинические и лабораторные признаки ухудшились, это было расценено как неудача. Ответы на лечение УДХК были оценены в соответствии с критериями Корпехота (критерии СО) .1516. Лечение считалось эффективным, когда сывороточный АЛП

Проанализированы прогрессирование заболевания до цирроза печени и развитие декомпенсации печени. Цирроз печени был диагностирован, когда пациент обнаруживал типичные признаки или симптомы цирроза печени, такие как асцит или варикозное кровотечение; исследования изображений показали определенные особенности цирроза печени; и количество тромбоцитов было ниже 100000 / мкл с спленомегалией. Присутствие печеночной декомпенсации включало желтуху, варикозное кровотечение, асцит, печеночную энцефалопатию и гепатоцеллюлярную карциному. Датой диагностики цирроза печени считалась дата прогрессирования заболевания до цирроза. Пациент считался декомпенсацией печени, когда пациент проявлял симптомы, перечисленные выше, умер из-за прогрессирования заболевания печени или выполнял трансплантацию печени. Соотношение между смертностью и заболеванием печени определялось на основании медицинских данных.

Это исследование было одобрено Институциональным советом по обзору больницы Сеульского национального университета.

Различия в пропорции были оценены с точным тестом Фишера. Для непрерывных переменных статистическая значимость была рассчитана с помощью теста Манна-Уитни U. Время прогрессирования цирроза печени и декомпенсации печени анализировали с помощью методов Каплана-Мейера, и статистическая значимость была подтверждена логарифмическим рангом. Статистические показатели рассчитывались с помощью SPSS ver. 21.

Среди 158 последовательных пациентов девять пациентов были диагностированы как синдром перекрытия. Остальная часть пациентов служила контролем: 81 пациент с ПБК и 68 пациентов с АМС. Основная демографическая информация и базовые характеристики представлены в таблице 1, а дальнейшие подробные характеристики пациентов с синдромом перекрытия представлены в таблице 2.

У одного пациента с синдромом перекрытия первоначально был диагностирован одновременный РБК и АИГ. У трех пациентов первоначально был диагностирован РБК, а у 4,7% пациентов с ПБС был синдром перекрытия. У остальных пяти пациентов первоначально был АМСЗ, а у пациентов с синдромом перекрытия на всех больных АИГ было 7,3%. Средний период наблюдения составил 4,7 года (диапазон, 0,0-12,4 года) и 5,3 года (диапазон, 0,0-12,7 года) для пациентов с PBC и AIH и 5,8 года (диапазон 2,4-13,0 года) для перекрытия синдрома, соответственно. Среднее время наблюдения не было существенно различающимся между группами (P = 0,352 для синдрома перекрытия против PBC, P = 0,321 для синдрома перекрытия против AIH, соответственно). Средний возраст составлял 53, 50 и 49 лет для PBC, AIH и пациентов с синдромом перекрытия, соответственно, которые не были существенно различны между каждой из групп (P = 0,516 для синдрома перекрытия против PBC, P = 0,932 для синдрома перекрытия против AIH, соответственно).

Исходные уровни АЛТ и АСТ в сыворотке пациентов с синдромом перекрытия были значительно выше, чем у пациентов с РВС (Р = 0,006 и Р = 0,009 соответственно), но не отличались от таковых у пациентов с АИГ (Р = 0,174 и Р = 0,375, соответственно). С другой стороны, уровни исходной сыворотки ALP и GGT у пациентов с синдромом перекрытия были значительно выше, чем у пациентов с АИГ (как Р

Все пациенты, включенные в это исследование, получали, по крайней мере, один из следующих методов: монотерапию УДХК, терапию на основе стероидов и комбинированную терапию УДХК плюс стероид. Соотношение пациентов, которые лечились каждой терапией, представлено в таблице 3.

Все пациенты с PBC (n = 81) получали монотерапию УДХК. Среди этих пациентов ответы на лечение были идентифицированы у 65 пациентов. Частота ответа монотерапии УДХК в группе ПБК составляла 72,3% (47/65) в соответствии с критериями СО. Результаты терапии кортикостероидами с или без УДХК были доступны для 45 пациентов с АИГ. Частота ремиссии терапии на основе стероидов составила 75,6% (34/45). Для сравнения оценивали ремиссионную рету в соответствии с предыдущей версией руководства AIH 17, которая показала аналогичную ремиссию (39/49, 79,6%).

Для пациентов с синдромом перекрытия варианты лечения были разнообразными. Курсы лечения для каждого из пациентов показаны на рисунке 1. Шесть пациентов первоначально получали монотерапию УДХК более 1 года, а 50% (2/4) пациентов показывали ответы на лечение в соответствии с критериями СО. Результат был сопоставим с результатами пациентов с РВС (Р = 0,574). Два пациента получили дополнительную терапию на основе стероидов из-за неполной нормализации фермента печени, а пять пациентов в итоге получили комбинированную терапию. Один из пяти пациентов (20%) достиг клинической ремиссии, демонстрируя более низкий уровень ответа, чем результат терапии на основе стероидов для пациентов с АИГ (Р = 0,024).

В течение медианного периода наблюдения в течение 60 месяцев (диапазон 0,2-155,5 месяца) у пациентов наблюдалось развитие цирроза печени и декомпенсации печени. Среди пациентов с первоначально нецирротической печенью 24,1% (15/62) пациентов с ПБС и 13,2% (7/53) пациентов с АИГ прогрессировали до цирроза печени в течение последующего периода, соответственно. Половина пациентов с синдромом перекрытия (4/8) в конечном итоге развила цирроз печени. Пациенты с синдромом перекрытия имели значительно более короткий промежуток времени от цирроза печени (1 год и 5-летняя прогрессия, 0,0 и 34,4% соответственно), чем у пациентов с АМС (1 год и 5 лет скорость прогрессирования, 4,7% и 9,8%, соответственно, P = 0,013). Однако не было различий между пациентами с синдромом перекрытия и пациентами с ПБК (1 год и 5-летняя прогрессия, 3,4% и 24,4% соответственно, Р = 0,163) (рис.2).

В течение последующего периода также была оценена разработка декомпенсации печени, включая представление симптомов, случаи смертности, связанной с печенью, и трансплантации печени. Среди всех пациентов 13,6% (11/81) пациентов с ПБК и 8,8% (6/68) пациентов с АИГ развили печеночную декомпенсацию в течение последующего периода. Для пациентов с синдромом перекрытия один из девяти пациентов проявил симптом печеночной декомпенсации. Проанализировалось время прогрессирования декомпенсации печени для каждой группы методом Каплана-Мейера (рис.3). Годовые и 5-летние общие показатели прогрессирования составили 2,7% и 11,4% для пациентов с ПБК; 2,9% и 7,6% для пациентов с АИГ; и как 0,0% для пациентов с синдромом перекрытия, соответственно. Не было различий между каждой группой (синдром перекрытия против PBC, P = 0,740, синдром перекрытия против AIH, P = 0,996).

В этом ретроспективном когортном исследовании были оценены клинические исходы и прогнозы пациентов, которые были систематически диагностированы как синдром перекрытия, по сравнению с пациентами, которым был поставлен диагноз АИГ или ПБК. У пациентов с синдромом перекрытия наблюдался отчетливый биохимический профиль; уровень исходной сыворотки аминотрансферазы у пациентов с синдромом перекрытия был аналогичен уровню у пациентов с АИГ, тогда как исходные уровни АЛП в сыворотке крови и ГГТ пациентов с синдромом перекрытия были сходны с таковыми у пациентов с ПБК. Эти характерные профили в лабораторных тестах также наблюдались в предыдущем докладе из Японии, Китая, Европы и Кореи.7101118 В серологическом тесте разница в характере титра сывороточного AMA также соответствовала предыдущим исследованиям.19 Этот результат представляет собой комбинированный характер синдрома перекрытия, а не только PBC с высокой сывороточной аминотрансферазой или AIH с холестатической моделью лабораторного теста.

Распространенность синдрома перекрытия в этом исследовании составляла 4,7% среди пациентов с ПБК и 7,3% среди пациентов с АИГ, которые, как сообщалось ранее, варьировались от 3,1% до 25% в других исследованиях.1019 Несмотря на то, что сама распространенность не была существенно отличающийся от такового в предыдущих исследованиях, фактическая распространенность синдрома перекрытия оказалась выше расчетной в этом исследовании: оценки IAIHG были недооценены у пациентов с PBC из-за отсутствия гистологических и серологических результатов. Из-за безвредного характера УДХК 75,3% пациентов с ПБК впервые получали монотерапию УДХК, а затем их диагностировали на основании их ответов без гистологического диагноза, если ферменты печени не увеличились выше ULN. Кроме того, уровни сывороточного IgG также отсутствовали у 83% пациентов с ПБК. Поскольку эти результаты имеют решающее значение для определения показателей, фактическая распространенность синдрома перекрытия может быть выше, чем наблюдаемая распространенность в этом исследовании. Аналогично, среди пациентов с АИГ сывороточная АМА не была доступна у 13,2% пациентов, а гистологический результат не был доступен у 25% пациентов, которые являются важными переменными в критериях Парижа. Таким образом, фактическая распространенность синдрома перекрытия среди пациентов с АИГ также может быть выше, чем рассчитанная в этом исследовании.

Частота ответа на монотерапию УДХК у пациентов с синдромом перекрытия была аналогична предыдущим исследованиям, а 91020 была ниже, чем у пациентов с ПБК. Однако разница между группами не была статистически значимой. Эта разница может возникнуть от небольшого числа пациентов с синдромом перекрытия, включенным в это исследование. Поэтому необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить различия в клинических ответах на монотерапию УДХК между двумя группами.

В этом исследовании 29 из 45 пациентов с АИГ, результаты которых были получены для стероидной терапии, получили УДХК в дополнение к кортикостероиду. Эти 29 пациентов считались идентичными пациентам, которым проводили терапию на основе стероидов, а коэффициент ответа на терапию стероидами для пациентов с АИГ был сопоставим с результатами предыдущего исследования (85,7%, 221/258) .21 В наше исследование, ни один из пациентов с синдромом перекрытия не получал терапию на основе стероидов, о чем ранее сообщалось, что она неэффективна22.

В конце исследования были оценены клинические исходы синдрома перекрытия, включая прогрессирование цирроза печени и презентацию декомпенсации печени. Наше исследование показало, что пациенты с синдромом перекрытия имели худший прогноз, чем у пациентов с АИГ. У пациентов с синдромом перекрытия развился цирроз печени с более высокой частотой, чем у пациентов с АГН, и результат совпал с ответом на лечение. Среди всех пациентов, которых лечили кортикостероидами, ремиссия имела отрицательную корреляцию с цирротической скоростью прогрессирования (P = 0,019), что предполагало определенную прогностическую силу критериев ремиссии в соответствии с руководящими принципами AIH.

В этом ретроспективном когортном исследовании мы сообщили о характеристиках пациентов с синдромом перекрытия по сравнению с AIH и PBC впервые в Корее. У пациентов с синдромом перекрытия были выявлены клинические признаки как ПБК, так и АИГ в биохимических характеристиках. Тем не менее, пациенты с синдромом перекрытия показали более низкую скорость ремиссии на УДХК и стероидную комбинированную терапию и значительно меньшее время прогрессирования заболевания печени, чем у пациента с АИГ. Это исследование предполагает отклонение между синдромом перекрытия и AIH в ответ на лечение и их прогноз, тогда как разница между синдромом перекрытия и PBC неясна. Дальнейшие проспективные исследования большого объема необходимы для четкой дифференциации синдрома перекрытия от AIH и PBC.

Конфликт интересов: Конфликт интересов или финансовой поддержки не объявляется.

аутоиммунный гепатит

щелочная фосфатаза

аланиновая трансаминаза

антимитохондриальное антитело

антиядерное антитело

аспартатная трансаминаза

Критерии Корпехота

гамма-глутамилтранспептидаза

Международная группа аутоиммунных гепатитов

иммуноглобулин G

иммуноглобулин М

международное нормированное соотношение

микросомальное антитело типа 1 почки печени

первичный билиарный цирроз

протромбиновое время

анти-гладкомышечное антитело

урсодезоксихолевая кислота

верхний предел нормы

Данные представлены в виде медианы (min-max) или числа / общего количества (в процентах).

AIH, аутоиммунный гепатит; ALP, щелочная фосфатаза; ALT, аланиновая трансаминаза; AMA, антимитохондриальное антитело; ANA, антиядерное антитело; AST, аспартат-трансаминазу; GGT, гамма-глутамилтранспептидаза; IgG, иммуноглобулин G; IgM, иммуноглобулин М; INR, международное нормированное соотношение; PBC, первичный билиарный цирроз; PT, протромбиновое время; SMA, антитела против гладкомышечных мышц.

* p

† p

‡ p

Положительный тест для AMA означает не менее 1:20; Положительный тест для АНА означает не менее 1:40; Положительный тест для SMA означает не менее 1:80.

AIH, аутоиммунный гепатит; ALP, щелочная фосфатаза; ALT, аланиновая трансаминаза; AMA, антимитохондриальное антитело; ANA, антиядерное антитело; AST, аспартат-трансаминазу; F, женщина; GGT, гамма-глутамилтранспептидаза; IgG, иммуноглобулин G; IgM, иммуноглобулин М; INR, международное нормированное соотношение; PBC, первичный билиарный цирроз; PT, протромбиновое время; SMA, антитело против гладких мышц; УДХК, урсодезоксихолевая кислота; N / A, не доступно; R, ремиссия или ответ; Я, неполный ответ; N, ответа нет.

* У этого пациента развилась декомпенсация печени.

† У этого пациента была цирротическая печень на момент постановки диагноза.

‡ Комбинированная терапия с начала лечения.

§ Кортикостероид добавляли после по меньшей мере года монотерапии УДХК.

Данные представлены как респонденты / всего (в процентах)

AIH, аутоиммунный гепатит; PBC, первичный билиарный цирроз; УДХК, урсодезоксихолевая кислота

* Response / total, ответ был определен критериями Корпехота.

Ремиссия / общее количество, ремиссия была определена руководством AIH.

‡ Значительно отличается, P = 0,024.



Источник: rupubmed.com