Атенолол при циррозе печени

Другие недавние исследования показали, что гипонатриемия является независимым предсказателем смертности у пациентов с асцитом из-за портальной гипертензии [16] и значительно связана с увеличением тяжести заболевания печени, оцененной по показателям Child-Pugh и MELD [6], большему риску спонтанный бактериальный перитонит и гидротерапия печени [6] и риск развития энцефалопатии в печени [6, 17, 18].

Что касается гипонатриемии и печеночной энцефалопатии, то нет конкретных клинических признаков, связывающих два состояния; однако исследователи предположили, что низкосортный церебральный отек, связанный с гипонатриемией, может предрасполагать пациентов с циррозом к энцефалопатии [19]. В этом случае гипераммонемия у пациентов с циррозом приведет к увеличению внутриклеточного глутамина в астроцитах через путь глутаминсинтазы, повышая внутриклеточную осмоляльность и приводя к прохождению жидкости из внеклеточного в внутриклеточное отделение. В результате опухоли астроцитов будут вызывать дисфункцию астроцитов, прежде всего в результате повышенного окислительного стресса, что облегчает развитие печеночной энцефалопатии.

Гипонатриемия связана с увеличением смертности у пациентов в очереди на пересадку печени. Данные, представленные Kim et al. [4] на 6769 зарегистрированных в Сети по закупкам и трансплантации органов в 2005 и 2006 годах указывают на то, что уровень натрия в сыворотке и оценка MELD были в значительной степени связаны со смертностью с коэффициентом риска 1,21 на точку MELD и 1,05 на 1-процентное снижение сыворотки уровень натрия от 140 до 125 мэкв / л (P 21, тогда как персистирующий асцит и низкий уровень сывороточного натрия были единственными предикторами среди пациентов с показателями MELD

В недавнем исследовании, посвященном посттрансплантации, Yun et al. [15] обнаружили, что сывороточный натрий не влиял на 90-дневную выживаемость среди 2 175 первичных ортотопических реципиентов печени. Пациенты с тяжелой гипонатриемией (сывороточный натрий 30 (OR 4.17), сывороточный натрий

Значительные данные свидетельствуют о том, что добавление уровня натрия в сыворотке к шкале MELD лучше идентифицирует пациентов, которые в наибольшей степени нуждаются в трансплантации печени, улучшая прогнозирование смертности в очереди. Biggins et al. [23] разработали новую систему скоринга для корректировки MELD на основе сывороточного натрия (показатель MELD-Na: MELD + 1,59 (135 — сывороточный натрий) для максимальной и минимальной концентрации натрия 135 и 120 мэкв / л соответственно). Оценки MELD-Na 20, 30 и 40 были связаны с 6-месячным риском смерти 6, 16 и 37% соответственно. Было подсчитано, что эта система скоринга изменит распределение 27% прививок пациентам, которые в противном случае продолжали ждать, чтобы их пересадили (рис.3а). Аналогично, при исследовании 266 пациентов с циррозом в списке ожидания трансплантации печени MELD plus гипонатриемия (≤130 мЭкв / л) предсказала смертность значительно лучше, чем только MELD (P = 0,006) [24]. Риск смерти во всех показателях MELD был выше для пациентов с, а не без гипонатриемии. В своем исследовании пациентов, ожидающих трансплантации, Ким и др. [4] обнаружили значительную разницу в c-статистике для ранжирования пациентов в зависимости от риска смерти для индекса MELD-Na (MELD — сывороточный натрий — [0,025 × MELD × (140-натрий)] + 140 для уровня натрия между 125 и 140 мЭкв / л) по сравнению со стандартным индексом MELD (0,883 против 0,868, P

Признаки и симптомы гипонатриемии в основном связаны с дисфункцией центральной нервной системы вследствие перемещения воды из внутрисосудистых пространств в клетки мозга с результирующим отеком головного мозга [25]. Первоначально адаптивные механизмы способствуют оттоку электролитов (натрия, калия, хлорида) из клеток головного мозга, что позволяет быстро адаптироваться. Впоследствии экструзия органических осмолитов (прежде всего глутамат) способствует адаптации в более медленном темпе. Оба механизма служат для возврата воды в внутрисосудистые отделения и ограничения набухания ткани головного мозга [10]. Быстрая адаптация обычно завершается примерно через 48 часов. Гипонатриемия классифицируется как острая, если она развивается в течение 48 ч или хронической, если она развивается в течение периода, превышающего 48 ч [26, 27].

Ряд факторов определяют клиническое проявление гипонатриемии, в том числе скорость, степень и общее время снижения содержания натрия в сыворотке. Большинство пациентов с уровнем сывороточного натрия более 125 мг-экв / л являются бессимптомными в результате адаптационных механизмов мозга; неврологические симптомы чаще встречаются, когда уровень сывороточного натрия падает ниже этого значения [25]. Быстрое натриевое сыворотку снижается до 125-130 мг-экв / л у пациентов, которые ранее были бессимптомными, также могут вызывать симптомы. Симптомы, обычно связанные с гипонатриемией, включают головную боль, тошноту, рвоту, анорексию, мышечные судороги, летаргию, беспокойство, раздражительность и дезориентацию и обычно неспецифичны. Быстрое снижение содержания натрия в сыворотке, которое может нарушить адаптивные механизмы мозга или уменьшиться до ≤120 мЭкв / л, может привести к более серьезным осложнениям, включая судороги, постоянное повреждение головного мозга, кому, грыжу ствола головного мозга, остановку дыхания и смерть [10, 25 ]. Низкий уровень натрия в сыворотке, даже при отсутствии сопутствующих симптомов, повышает риск развития более тяжелой симптоматической гипонатриемии [28].

Пациенты с острой гипонатриемией (гипонатриемия, которая развивается в ≤48 ч) подвержены риску развития неврологических нарушений и, следовательно, требуют быстрой коррекции уровня натрия в сыворотке; это обычно достигается путем введения гипертонической (3%) инфузии солевого раствора. Следует отметить, что не проводилось специальных исследований для оценки эффективности этой стратегии, что потенциально повышает риск развития асцита и отеков. У пациентов с хронической гипонатриемией (гипонатриемия, которая развивается в течение периода> 48 ч), преимущества коррекции следует сопоставлять с риском развития осмотической демиелинизации — процесса, связанного со слишком быстрой нормализацией сывороточного натрия. Таким образом, коррекция натрия сыворотки должна проводиться контролируемым образом.

Адаптивные механизмы, которые контролируют отек мозга при развитии хронической гипонатриемии (начало через> 48 ч), также могут сделать мозг восприимчивым к травме в ответ на чрезмерно быстрый рост сывороточного натрия [10]. По мере увеличения сывороточного натрия мозг отбирает потерянные осмолиты, но медленнее, чем они были потеряны во время развития гипонатриемии. Когда натрий сыворотки повышается слишком быстро, вода может перемещаться из клеток мозга во внутрисосудистые пространства, что приводит к усадке клеток и, в конечном счете, к осмотической демиелинизации. Хотя конкретный механизм еще не выяснен, исследователи предположили, что олигодендроциты, продуцирующие миелин, могут быть более уязвимы к усадке, чем другие типы клеток головного мозга, или что они могут быть преимущественно повреждены воспалительными клетками и медиаторами, входящими в мозг после того, мозговой барьер нарушается усадкой сосудистых эндотелиальных клеток [29]. Таким образом, симптоматические пациенты могут сначала улучшиться с быстрой коррекцией сывороточного натрия [30]; в последующие дни, однако, могут возникать прогрессирующие неврологические дефициты, и некоторые из них могут быть постоянными.

Чтобы избежать осмотической демиелинизации, сывороточный натрий следует корректировать контролируемым образом:

В настоящее время нет конкретных рекомендаций по лечению бессимптомной гипонатриемии при циррозе. Общий алгоритм оценки и лечения гипонатриемии представлен на рисунке 4. Как отмечалось ранее, ограничение жидкости в сочетании с антагонистами альдостерона с оральным введением и петлевыми диуретиками в настоящее время является основным методом лечения гиперволемической гипонатриемии при циррозе. Ограничение жидкости обычно дает только временные преимущества, однако, как правило, требуется ограничение на 500 мл для сохранения преимуществ [33]. У пациентов, резистентных к редукции жидкости / диуретической терапии, фармакологические агенты, такие как демеклоциклин, который относительно противопоказан из-за высокой частоты нефротоксичности, и антагонист рецептора вазопрессина tolvaptan (профилированный ниже), могут быть опробованы. Два небольших исследования также показали, что введение альбумина, которое способствует расширению объема плазмы, может улучшить концентрацию натрия в сыворотке у пациентов с гиперволемической гипонатриемией [34, 35]; однако эти данные должны быть воспроизведены в более крупных исследованиях. 4Algorithm для оценки и лечения гипоосмолярных пациентов. Серые стрелки, стекающие по центру, подчеркивают, что наличие дисфункции центральной нервной системы вследствие гипонатриемии следует всегда оценивать немедленно, так что подходящую терапию можно начинать как можно скорее у пациентов с симптомами, даже если общая диагностическая оценка продолжается. Значения осмоляльности находятся в mOsm / кг H2O, а те, которые относятся к концентрации натрия в сыворотке, равны mEq / L. Δ изменение (в концентрации), 1 ° первичный, 2 ° вторичный, AVP аргинин вазопрессин, центральная нервная система ЦНС, прекращение Д / С, внеклеточная жидкость ECF, N нет, нормальный (изотонический) физиологический раствор NNS, P
осмоляльность плазмы osm, лечение / лечение Rx, синдром SIADH неуместной секреции антидиуретического гормона, Y да; (модифицировано из Verbalis (2009) Гипонатриемия и гипоосмолярные расстройства. Эта глава была опубликована в: Greenberg A, Cheung AK, Coffman T, et al., eds. Primer on Kidney Diseases, 5th ed. Philadelphia: Saunders, 52-59 )

Обычная терапия для лечения асцита вследствие портальной гипертензии включает ограничение натрия, диуретическую терапию и парацентез большого объема [10]. Наиболее эффективная мочегонная комбинация состоит из антагониста альдостерона с калий-щадящими свойствами (например, спиронолактона) плюс петлевого мочегонного средства. Приблизительно 5-10% случаев асцита являются мочегонными или диуретическими, однако, что предвещает плохой прогноз. Следующим шагом является фармакологическое лечение антагонистом рецептора вазопрессина.

Поскольку высвобождение AVP является основной причиной гипонатриемии при циррозе, некоторые антагонисты рецепторов вазопрессина были оценены при лечении гипонатриемии у пациентов с циррозом / ESLD и другими состояниями, характеризующимися гиперволемической гипонатриемией (например, сердечной недостаточностью) или эуволемической гипонатриемией (например, синдром неадекватная секреция антидиуретического гормона [SIADH]). К ним относятся внутривенный двойной антагонист V1A / V2-рецептора conivaptan и оральные антагонисты V2-рецепторов lixivaptan (VPA-985), сатаваптан и толваптан. В настоящее время одобрены только conivaptan (описанные ниже) и tolvaptan (описанные в следующем разделе) для увеличения сывороточного натрия у пациентов с гиперволемической или эвволемической гипонатриемией в Соединенных Штатах.

Conivaptan вводят через внутривенную нагрузочную дозу 20 мг с последующей непрерывной инфузией 20 мг / сут в течение 2-4 дней (если натрий натрия не повышается с желаемой скоростью, его можно титровать до 40 мг в течение 24 часов). У пациентов с печеночной недостаточностью класса A-C Child-Pugh рекомендуемая нагрузочная доза составляет 10 мг с последующей непрерывной инфузией 10 мг в течение 24 ч в течение 2 дней максимум 4 дня (при титровании до 20 мг в течение 24 ч, если натрий натрия не поднимается с желаемой скоростью) [36]. В рандомизированном двойном слепом исследовании у 84 госпитализированных пациентов с гиперволемической или эвволемической гипонатриемией кониваптан, назначаемый в качестве доза 20 мг, с последующим 96-часовым вливанием 40 или 80 мг / день, значительно улучшал уровень сывороточного натрия по сравнению с плацебо, с эффективностью, очевидной после первого дня лечения. Площадь под кривой концентрации сыворотки натрия в сыворотке была значительно увеличена с обеих дозами кониваптана в сравнении с плацебо в течение 4 дней (Р

Было показано, что Lixivaptan (VPA-985) увеличивает выход мочи, уменьшает осмоляльность мочи и увеличивает осмоляльность сыворотки и натрий сыворотки в дозозависимом однодозном исследовании у пациентов с цирротическим асцитом [41] и вызывает значительное увеличение дозы в очистке воды и сыворотке натрия у 44 пациентов с гипонатриемией с циррозом, сердечной недостаточностью или SIADH [42]. В рандомизированном двойном слепом исследовании у 60 пациентов с гипонатриемией с циррозом ликсиваптан 100 и 200 мг / день приводили к нормализации сывороточного натрия (≥136 мЭкв / л) у 27 и 50% пациентов соответственно, по сравнению с 0% для плацебо (P

Испытания фазы II сатаваптана показали эффективность при контроле асцита у пациентов с циррозом [44, 45]. Однако в трех рандомизированных двойных слепых исследованиях III фазы, в которых участвовало 1200 пациентов с асцитом, сатаваптан не был более эффективным, чем плацебо, по отношению к первичным очкам (обострение асцита в одном исследовании и кумулятивное число парацентезов в двух других ). Кроме того, хотя показатели смертности для сатаваптана и плацебо были сопоставимы в двух исследованиях, третье исследование показало значительное увеличение смертности с помощью сатаваптана и плацебо (29,4 против 21,7% соответственно, HR 1,47, 95% ДИ 1,01-2,15; P = .049) [46]. Из-за ограниченной эффективности лечения основных причин и наблюдаемых симптомов гипонатриемии, а также сопутствующих проблем безопасности производитель прекратил разработку этого агента в 2008 году.

Tolvaptan является оральным, селективным антагонистом V2-рецептора вазопрессина, который блокирует действие AVP, тем самым увеличивая выделение свободной воды (акварезис) и концентрацию натрия в сыворотке. В отличие от диуретиков, толваптан не оказывает существенного влияния на экскрецию натрия или калия в моче. В настоящее время в Соединенных Штатах Америки для лечения клинически значимой гиперволемической и эвволемической гипонатриемии (сывороточный натрий

Было показано, что tolvaptan более эффективен, чем гидролитическое ограничение в увеличении сывороточного натрия у 28 пациентов с эуволемической или гиперволемической гипонатриемией (сывороточный натрий

Было обнаружено, что Tolvaptan восстанавливает эуволемическую и гиперволемическую гипонатриемию (сывороточный натрий

В испытаниях с ОСВ было включено 63 пациентам, получавшим лечение tolvaptan, и 57 пациентов с плацебо с циррозом [49]. Средний возраст для этих пациентов (52 и 55 лет соответственно) был моложе, чем у пациентов с сердечной недостаточностью или SIADH / другими состояниями (67 и 63 соответственно) (данные по файлам, Otsuka America Pharmaceutical, Inc., Rockville, MD ). На исходном уровне 44% имели умеренную гипонатриемию (сывороточный натрий 130-134 мэкв / л), 56% отмечали гипонатриемию (сывороточный натрий

В открытом исследовании SALTWATER 111 пациентов (94 с сывороточным натрием

Неблагоприятные события в испытаниях на СОЛТ обычно были сходными в группах tolvaptan и плацебо [12]. Наиболее частыми побочными эффектами у пациентов, получавших tolvaptan, были жажда (14% с tolvaptan против 5% с плацебо) и сухость во рту (13 против 4%, соответственно). Желательные скорости коррекции натрия (> 0,5 мг-экв / л / ч) были превышены у 1,8% 223 пациентов с толваптаном в течение 24 ч после первой дозы. Диапазон желательного увеличения был превышен (> 146 мг-экв / л) у 4 (1,8%) пациентов с толваптаном.

При анализе пациентов с циррозом в испытаниях на СОЛ желудочно-кишечное кровотечение отмечалось у шести из 63 (10%) пациентов, получавших tolvaptan, и у одного из 57 (2%) пациентов, получавших плацебо (P = 0,11) [49]. Среди получателей tolvaptan у пяти были признаки кровоизлияния в верхних отделах желудочно-кишечного тракта и сопутствующих варикозных вен пищевода, а у одного был эпизод ярко выраженной красной крови на прямую кишку, который был приписан геморрою. У пациента с плацебо было кровотечение десны и сопутствующие варикозное расширение пищевода, которые не считались причиной кровотечения. Исследователи предположили, что эти события, вероятно, связаны с портальной гипертензией и варикозом пищевода, но это невозможно установить на основе описаний событий, и отметил, что до сих пор не существует известных механизмов, с помощью которых tolvaptan увеличивал риск развития варикозного кровотечения. Общая безопасность tolvaptan у пациентов с циррозом остается подтвержденной в более крупных, перспективных плацебо-контролируемых исследованиях. Tolvaptan следует использовать у пациентов с циррозом только тогда, когда потребность в лечении перевешивает риск желудочно-кишечного кровотечения.

Толваптан показан для лечения клинически значимой гиперволемической или эвволемической гипонатриемии, характеризующейся сывороткой натрия

Рекомендуется, чтобы терапия толваптаном была инициирована (и повторно инициирована) в стационаре, с частым мониторингом уровня натрия в сыворотке пациента, чтобы избежать чрезмерной быстрой коррекции. На основе фармакокинетики tolvaptan, сывороточный натрий следует контролировать в течение первых 8-12 часов после начала, а затем каждые 24 часа после этого. Мы рекомендуем парадигму дозирования, используемую в испытаниях на СОЛ, начиная с 15 мг один раз в день и увеличивая дозу с 24-часовыми интервалами до 30 мг один раз в день, а затем до 60 мг один раз в день, если натрий натрия не поднимается до желаемого уровня [ 12]. Никакие корректировки не требуются в зависимости от возраста, пола, расы, сердечной функции, функции печени или функции почек (обеспечение клиренса креатинина ≥10 мл / мин). Tolvaptan можно принимать независимо от времени приема пищи. Ограничения жидкости следует избегать в течение первых 24 часов лечения, чтобы предотвратить чрезмерно быструю коррекцию сывороточного натрия, и пациентам следует рекомендовать пить, если они жаждут. После завершения терапии tolvaptan, может быть возобновлено ограничение жидкости или другие методы лечения, и следует контролировать изменения сывороточного натрия и объема.

Если гипонатриемия повторяется после тольваптана, терапия прекращена, тольваптан может быть вновь запущен в больнице; реадемация может не потребоваться (то есть может использоваться понижающий блок), при условии, что будут сделаны адекватные положения для контроля за ответами на лечение и предотвращения чрезмерной быстрой коррекции уровня натрия в сыворотке. Среди пациентов, ранее участвовавших в испытаниях на ОСВ, повторное лечение тольваптаном повышало уровень сывороточного натрия до уровней, аналогичных уровням, достигнутым в ходе начальной терапии, и уровни поддерживались в течение длительного ежедневного лечения [50]. Ориентировочная стоимость tolvaptan (средняя оптовая цена) составляет 300 долларов США в день [40].

Гипонатриемия распространена у пациентов с циррозом и ESLD и связана с повышенным риском заболеваемости и смертности. Смертность значима у пациентов в списках ожидания трансплантации печени и коррелирует с гипонатриемией. Корректировка скоринга MELD для гипонатриемии улучшает прогноз смертности среди пациентов в списке ожидания и может привести к более адекватному распределению трансплантатов.

Селективный антагонист вазопрессина V2-рецептора tolvaptan действует для увеличения выделения свободной воды и эффективен при разрешении гипонатриемии у пациентов с циррозом, а в других — с гиперволемической или эвволемической гипонатриемией. Tolvaptan и другие антагонисты вазопрессина могут улучшить результаты в этих группах пациентов.

Антидиуретический гормон

Острая физиология и хроническая оценка здоровья

Площадь под кривой

Аргинин вазопрессин

Исследование популяции цирротических асцитов

Ребенок-Turcotte-Pugh

Конечная болезнь печени

Отделение интенсивной терапии

Модель для конечной стадии заболевания печени

ШТАТ-натрия

Модели для оптимальных результатов трансплантации печени

натрий

Национальный институт диабета и болезней органов пищеварения и почек

Отношение шансов

Изучение восходящих уровней Tolvaptan в гипонатриемии

Безопасность и оценка натрия долгосрочного Tolvaptan с гипонатриемия: годичный открытый тест для получения опыта в реальных условиях

Исследование медицинских результатов 12 предметов Краткая форма Обследование общего состояния здоровья

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона

Последовательная оценка сбоев в органах

Авторы хотели бы поблагодарить Эрика Юстиции BioScience Communications, Нью-Йорк, Нью-Йорк, за редакционную помощь в разработке этой рукописи (поддерживается Otsuka America Pharmaceutical, Inc., Rockville, MD).

Paul Gaglio работает в Бюро спикеров и является следователем Otsuka America Pharmaceutical, Inc., Rockville, MD. Kwaku Marfo работает в Бюро ораторов и Консультативном совете и является соисследователем Otsuka America Pharmaceutical, Inc., Rockville, MD. Джозеф Чиодо является сотрудником Otsuka America Pharmaceutical, Inc., Rockville, MD.

Эта статья распространяется в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution, которая разрешает любое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинал (ы) и источник зачисляются.



Источник: rupubmed.com